AKV9 hakkında 2025

Akv9   (Nu-9) hakkında

21.01.2025

Hande Özdinler ve Richard Silverman işbirliği ile keşfedilen NU-9 (Yeni adıyla akv9) ilacı hakkında son zamanlarda bilgi karışıklığı olabilir. Son durum şöyle:

Akv9, FDA tarafından klinik çalışmalara başlama izni aldı. Ancak henüz Klinik çalışmalara başlamadı. Hande hocamıza başarılar diliyoruz.

https://akavatx.com/pipeline/

AKV9, Protein Agregasyon İnhibitörü Hakkında

Bu bileşik şu anda sözleşmeli GLP hayvan toksikolojisi ile IND-etkinleştirme çalışmalarındadır.

Protein agregasyonu, ALS ve diğer üst motor nöron (UMN) hastalıkları dahil olmak üzere tüm nörodejeneratif hastalıkların ayırt edici özelliğidir. AKV9, hastalıklı üst motor nöronların sağlığını iyileştirdiği bildirilen ilk bileşiktir. UMN'ler ALS'de erken dejenere olur; çeşitli gen mutasyonlarının neden olduğu protein agregasyonunun inhibisyonu UMN'lerin sağlığını korur.

İki farklı ALS gen mutasyonuna sahip farelerin AKV9 ile doza bağlı tedavisi, 60 günlük tedaviden sonra sağlıklı kontrol fareleriyle karşılaştırılabilir hale gelen UMN sağlığının genel olarak iyileşmesine yol açtı.

AKV9 tedavisinin ardından, hastalıklı UMN'ler mitokondrilerinin, endoplazmik retikulumlarının bütünlüğünü ve apikal dendritlerinin stabilitesini korudu. Akson uzunluğu, dallanma ve arborizasyon in vitro AKV9 tedavisi ile artar; dikkat çekici bir şekilde, AKV9'un FDA onaylı ALS ilaçları riluzole ve edaravone ile kombinasyonu bu etkiyi arttırır.

Fare kavrama gücü ve vücut ağırlığı korunmuştur. Şu anda, hayvan modellerinde yaşam süresinin uzatılmasından insanlarda yaşam süresinin uzatılmasına bir çeviri yoktur, ancak ALS fare modellerindeki UMN'ler ve ALS hastalarındaki UMN'ler hücresel düzeyde aynı patolojiyi paylaşmaktadır, bu da insanlarda çeviriye ve sonuçta hastalar için etkili tedavilere yol açmalıdır.

AKV9, Northwestern Üniversitesi Kimya Bölümü'nde Patrick G. Ryan/Aon Profesörü olan Richard B. Silverman, PhD tarafından icat edilmiştir. ALS tedavisi için AKV9'u kullanan Yeni Araştırma İlacı başvurusu, FDA tarafından klinik denemelerin devam etmesi için onaylanmıştır.

Akava Therapeutics, Inc., Richard B. Silverman, PhD tarafından Northwestern Üniversitesi Silverman Laboratuvarı'nda keşfedilen preklinik ilaç adaylarının geliştirilmesi için bir platform olarak kurulmuştur. Akava, Faz 1 çalışmasını ve sonraki faz denemeleri için gerekli destekleyici faaliyetleri finanse etmek üzere Seri A turunda sermaye artırımı yapmaktadır.

Akava therapeutics, AKV9 (Nu-9) Amerika'da sağlıklı bireylerde Faz 1 çalışması başlatıyor

Akava Therapeutics, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) için araştırma tedavisi olan AKV9'u sağlıklı insanlarda test etmek için yakında bir Faz 1 klinik çalışması başlatacak.

Deneme, Akava'nın araştırma amaçlı yeni ilaç (IND) başvurusunun ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmasını takiben gerçekleştirilecek. AKV9'un ilk insançalışması olacak ve tedavinin tekli ve çoklu artan dozlarının güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakolojik özelliklerini değerlendirmek üzere tasarlanmıştır.

https://akavatx.com/pipeline/

FDA'nın AKV9'un IND onayı, ekibimizin adanmışlığının ve yaklaşımımızın olağanüstü potansiyelinin bir kanıtıdır. ALS hastaları için çığır açan bir tedavinin geliştirilmesinde bu önemli adımı atmaktan heyecan duyuyoruz," diyor Akava Therapeutics'in kurucusu Richard Silverman

ALS, istemli hareketleri kontrol eden sinir hücreleri olan motor nöronların kaybından kaynaklanır, kas atrofisine ve hayati fonksiyonlar üzerindeki kontrolün kaybına yol açar. Hastalık hem beyinden omuriliğe mesaj gönderen üst motor nöronları hem de omuriliği kaslara bağlayan sinir hücreleri olan alt motor nöronları etkiler.

AKV9 ALS'de ne işe yarar?

ALS vakalarının çoğunda SOD-1 ve TDP-43 gibi proteinlerin toksik birikiminin yanı sıra motor nöronların içindeki mitokondri ve endoplazmik retikulumun (ER) işlevinde sorunlar görülür. Mitokondri, hücrelerin enerji üretmesinden sorumlu organellerdir. ER ise protein üretimi, modifikasyonu ve taşınması için gereklidir.

Bazı tedaviler hastalığın yönetilmesine yardımcı olabilir ve hayatta kalma süresini birkaç ay uzatabilir. Bununla birlikte, ALS için bir tedavi mevcut değildir, ancak hastalığın ilerlemesini anlamlı bir şekilde yavaşlatabilecek tedaviler için karşılanmamış bir tıbbi ihtiyaç devam etmektedir.

AKV9 protein agregasyonunu inhibe eder ve çoklu mekanizmalar yoluyla üst motor nöronların sağlığını iyileştirdiği gösterilmiştir. Protein kümelerini azaltmanın yanı sıra, tedavi, SOD1 mutasyonları taşıyan bir ALS hayvan modelinde sinir lifi uzaması ve dallanmasında artış, mitokondriyal ve ER bütünlüğünde iyileşme ve daha iyi motor fonksiyon ile sonuçlanmıştır.

AKV9'un onaylı ALS tedavileri riluzole (diğerlerinin yanı sıra Rilutek olarak satılır) ve edaravone (Radicava ve Radicava ORS olarak satılır) ile birleştirilmesi, benzer bir fare modelinde yapılan ek deneylerde üst motor nöron sağlığında daha da büyük iyileşmelere yol açmıştır.

Terapi, hangi maddelerin kan dolaşımından beyin ve omuriliğe erişebileceğini düzenleyen oldukça seçici bir zar olan kan-beyin bariyerini de geçebilir.

Silverman, "Amacımız nörodejeneratif hastalıklardan etkilenenlerin yaşamlarında anlamlı bir fark yaratmak ve AKV9'un bu yıkıcı hastalığı ele almadaki potansiyel etkisi konusunda heyecanlıyız" dedi.

Kaynak

AKV9 (Nu-9) Sağlıklı bireylerde Faz I çalışmasına başlıyor.

Akava Therapeutics, Inc. Amyotrofik Lateral Skleroz Tedavisi için Araştırma Amaçlı Yeni İlaç Başvurusunun FDA Tarafından Onaylandığını Duyurdu 

Çeşitli nörodejeneratif hastalıklar ve kanserler için küçük moleküllü terapötikler geliştirmeye odaklanan öncü bir biyofarmasötik şirketi olan Akava Therapeutics, Inc. önemli bir başarıyı kutluyor. 3 Temmuz'da ABD Gıda ve İlaç Dairesi, Akava'nın amiyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisine yönelik Araştırma Amaçlı Yeni İlaç (IND) başvurusunu onayladı. Çalışma, AKV9'un tekli ve çoklu artan dozlarının güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetiğini sağlıklı bireylerde faz 1 aşamasında değerlendirecektir.

Bu önemli dönüm noktası, şirketin ALS ve diğer ilgili nörodejeneratif hastalıklar için tedavi ortamını ilerletme konusundaki kararlılığını pekiştirmektedir. Akava Therapeutics'in kurucusu Dr. Richard Silverman heyecanını şu sözlerle dile getirdi: "FDA'nın AKV9'a verdiği IND onayı, ekibimizin özverisinin ve yaklaşımımızın olağanüstü potansiyelinin bir kanıtıdır. ALS hastaları için çığır açan bir tedavinin geliştirilmesinde bu önemli adımı atmaktan heyecan duyuyoruz. Amacımız nörodejeneratif hastalıklardan etkilenenlerin yaşamlarında anlamlı bir fark yaratmak ve AKV9'un bu yıkıcı hastalığı ele almadaki potansiyel etkisi konusunda heyecanlıyız.

ALS, üst (kortikal) ve alt (spinal) motor nöronların seçici erken dejenerasyonu ve ölümü ile karakterize, yürüme ve nefes alma gibi istemli eylemleri kontrol eden kasların atrofisine yol açan nadir bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalık, kasların ilerleyici felcine ve hayati fonksiyonların kontrolünün kaybına yol açar, tipik olarak tanıdan itibaren 2-5 yıl (ortalama) içinde ölümle sonuçlanır, ancak hastaların %20'si 5 yıldan fazla ve %10'u 10 yıldan fazla yaşar.

ALS oldukça heterojen bir hastalıktır. ALS'nin sporadik formu bilinen bir aile öyküsü olmadan ortaya çıkar ve vakaların yaklaşık %90'ını temsil eder. Ailesel form ise vakaların yaklaşık %10'unu oluşturur. ALS'nin her iki formunda da bulunan ortak bir özellik anormal protein agregasyonudur. Bu ölümcül motor nöron hastalığının ilerlemesini yavaşlatan tedaviler için karşılanmamış kritik bir tıbbi ihtiyaç olmaya devam etmektedir.

Klinik öncesi modellerde, diğer ilaçlardan farklı olarak, AKV9'un protein agregasyonunu inhibe ederek, hücresel bütünlüğü geri kazandırarak ve mitokondri, endoplazmik retikulum, apikal dendritler ve aksonların sağlığını iyileştirerek hastalığın ilerlemesi için kritik olan çoklu hücresel dejenerasyon yolları üzerinde etkili olduğu bulunmuştur.

Akava Therapeutics, Inc. hakkında

Akava Therapeutics (https://akavatx.com), 2019 yılında Dr. Silverman tarafından Northwestern Üniversitesi'ndeki Silverman laboratuvarında keşfedilen klinik öncesi ilaç adaylarının derin boru hattını geliştirmek için bir platform olarak kurulmuştur. Dr. Silverman 47 yıldır, Pfizer tarafından fibromiyalji, nöropatik ağrı, omurilik yaralanması ağrısı ve epilepsi için pazarlanan Lyrica® ilacının icadı da dahil olmak üzere çığır açan araştırmalardan sorumludur. Kendisi aynı zamanda Faz I klinik çalışmasını başarıyla tamamlayan CPP-115'in de mucididir. Merhametli kullanım IND kapsamında, bu ilaç son sekiz yıldır diğer tüm ilaçlara dirençli olan infantil spazmlı bir çocuk tarafından alınmaktadır. Silverman ayrıca epilepsi için Ovid Therapeutics'e lisanslanan ve şu anda klinik deneylerde bulunan OV329'un da mucididir.

AKV9 ALS'de ne işe yarar?

ALS vakalarının çoğunda SOD-1 ve TDP-43 gibi proteinlerin toksik birikiminin yanı sıra motor nöronların içindeki mitokondri ve endoplazmik retikulumun (ER) işlevinde sorunlar görülür. Mitokondri, hücrelerin enerji üretmesinden sorumlu organellerdir. ER ise protein üretimi, modifikasyonu ve taşınması için gereklidir. 

AKV9 protein kümelenmesini azaltır  ve çeşitli mekanizmalar yoluyla üst motor nöronların sağlığını iyileştirdiği gösterilmiştir. Protein kümelerini azaltmanın yanı sıra, tedavi, SOD1 mutasyonları taşıyan bir ALS hayvan modelinde sinir lifi uzaması ve dallanmasında artış, mitokondriyal ve ER bütünlüğünde iyileşme ve daha iyi motor fonksiyon ile sonuçlanmıştır.

https://www.businesswire.com/news/home/20230816654411/en/Akava-Therapeutics-Inc.-Announces-FDA-Clearance-of-Investigational-New-Drug-Application-for-the-Treatment-of-Amyotrophic-Lateral-Sclerosis

SBT-272, TDP-43 Patolojisinin ALS Fare Modellerinde Nöroprotektif Etkileri Gösteriyor

 

1-3 Kasım tarihlerinde Florida, Clearwater Beach'te düzenlenen 2022 Kuzeydoğu Amyotrofik Lateral Skleroz (NEALS) Toplantısında sunulan amyotrofik lateral skleroz (ALS) fare modeli çalışmasından elde edilen bulgular, SBT-272 (Stealth BioTherapeutics) ile tedavinin TDP-43 patolojisi olan üst motor nöronların (UMN'ler) nöroproteksiyonunda sonuç verdiğini göstermiştir.

"Klinik öncesi veriler, SBT-272'nin, TDP-43 patolojisi ile hastalıklı üst motor nöronlarda mitokondrinin stabilitesini ve işlevini geliştirdiğini göstermektedir. Bu aynı zamanda, bir TDP-43 ALS modelinin motor korteksindeki hücrelerde nöro-koruma sağlar ve nöroinflamasyonu azaltır." Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi Nöroloji Doçenti Hande Özdinler yaptığı açıklamada, şunları söyledi: "ALS'de mitokondriyi hedeflemenin terapötik potansiyeli ve SBT-272'nin devam eden klinik gelişimi destekleyici veriler var gibi görünüyor."

SBT-272'ye yakın zamanda FDA tarafından ALS tedavisi için yetim ilaç adı verildi. UMN  (üst motor nöron) aksonal büyümesi ve dallanmasındaki etkisini incelemek için araştırmacılar, intraperitoneal enjeksiyon veya bir vektör yoluyla SBT-272 ile dozlanan prp-hTDP-43A315T ve UeGFP eşlerinden motor korteksler hakkında veri topladılar. Motor kortekste GFP+ UMN kaybını, aktive mikroglia sayısını ve aktive astrogliosisi belirlemek için perfüze beyinlerde immünohistoloji yapıldı.

Genel olarak, SBT-272 ile tedavi, gelişmiş mitokondri membran potansiyeli ve in vitro TDP-43'ün aksonal büyümesi ile sonuçlandı. Fareler, ek edaravone (Radicava; MT Pharma) ve yakın zamanda onaylanmış AMX0035 (Relyvrio; Amylyx Pharmaceuticals) içeren SBT-272 ile kültürlenmiş ve tedavi edilmiş olmasına rağmen, ajan aksonal büyüme sonucu üzerinde 2 terapiden üstündü. Ek olarak, araştırmacılar ALS'nin iyi karakterize edilmiş TDP-43 modelinde SBT-2272'nin in vitro ve in vivo potansiyelleri arasında iyi bir uyum olduğunu bildirdiler.

Stealth BioTherapeutics'in CEO'su Reenie McCarthy yaptığı açıklamada, "FDA'dan ALS tedavisi için SBT-272 için yetim ilaç atamasını almaktan memnunuz ve bu yıkıcı hastalık için yenilikçi yeni tedavilere acil ihtiyacın altını çiziyoruz. Bugüne kadar gözlemlenen SBT-272'nin klinik profili bizi cesaretlendiriyor ve ALS ve mitokondriyal disfonksiyonun diğer nörodejeneratif hastalıklarındaki terapötik potansiyelini değerlendirmeyi dört gözle bekliyoruz.

Şirket ayrıca sağlıklı gönüllülerde SBT-272'nin 1. aşama çalışmasının ara sonuçlarını da sundu. 2 parçalı çalışma, ajanı 5 ila 60 mg arasında değişen dozlarda değerlendiren tek artan doz fazının yanı sıra günde bir kez herhangi bir doz alan 3 grup SBT-272'yi içeren çoklu artan doz tasarımını içeriyordu. 7 gün boyunca 20, 40 veya 60 mg. Her bölüm, plaseboda daha küçük bir birey grubunu içeriyordu.

Tümüyle, faz 1 ara bulguları, SBT-272'nin klinik olmayan allometrik ölçekleme tahminleriyle tutarlı bir klinik farmakokinetik profile ve ayrıca tutarlı bir güvenlik profiline sahip olduğunu gösterdi. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, hafif ila orta derecede olmasına ve genellikle dozdan 4 saat sonra çözülmesine rağmen, 5-40 mg doz aralığında en sık bildirilen advers olaydı. 60 mg'lık gruplarda, enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının şiddeti, daha düşük dozlara göre arttı. Sunumun sonunda yazarlar, ajanın ALS hastalarının klinik çalışmalarına girmesinin planlandığını yazdı.

Kaynaklar 

1. Gautam M, Genc B, Gunay A, et al. SBT-272 improved mitochondria structure and function and preserved upper motor neurons with TDP-43 pathology. Presented at: 2022 Annual NEALS Meeting; November 1-3; Clearwater Beach, FL. Abstract 58

2. Stealth BioTherapeutics announces SBT-272 data updates and orphan drug designation for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). News release. Stealth BioTherapeutics. November 1, 2022. Accessed November 1, 2022. https://www.prnewswire.com/news-releases/stealth-biotherapeutics-announces-sbt-272-data-updates-and-orphan-drug-designation-for-the-treatment-of-amyotrophic-lateral-sclerosis-als-301663981.html

3. Zariwala H, Wakefield J, Abbruscato A. Translational pharmacology of SBT-272, a novel mitochrondria-targeted drug for ALS. Presented at: 2022 Annual NEALS Meeting; November 1-3; Clearwater Beach, FL. Abstract 122

Türkiye'deki ALS merkezleri global sistemde

Chicago'daki Northwestern Üniversitesinde ALS Laboratuvarına başkanlık eden Dr. Hande Özdinler, Türkiye'de 3 ALS merkezinin Kuzeydoğu Amyotrofik Lateral Skleroz Konsorsiyumu’nun (NEALS) üyesi olmasının, Türkiye'deki ALS hastaları ve Türkiye için çok önemli bir gelişme olduğunu belirtti

 Türkiye'de ALS merkezi açıp bu merkezi de uluslararası sisteme entegre etmek adına bir arayışa girdiğini ve bu konuda Türkiye ALS MNH Derneği Başkanı Dr. Alper Kaya ile çalışmalar yaptığını aktararak, görüşmeler sonrası Türkiye'de 1 değil, 3 ALS Merkezi açılabileceği kanaatine vardıklarını vurguladı.

İstanbul'da ÇAPA Tıp Fakültesinden Prof. Dr. Yeşim Parman, Koç Üniversitesinden Prof. Dr. Piraye Oflazer'in yanı sıra Akdeniz Üniversitesi ve Çukurova Üniversitelerinin ortak girişimiyle Prof. Dr. Hilmi Uysal'ın öncülüğünde toplamda 3 merkez ile Northeast ALS Konsorsiyumuna (NEALS) başvuru yaptıklarını belirten Özdinler, "Her ülkenin 1 tane merkezi varken bir anda 3 tane merkez ile başvuru vermiş olduk. Kazanmama şansımız vardı. Ama Türk doktorları o kadar iyi, o kadar iyi ki CV'lerine bir bakıyorsunuz 45 sayfa. Bu doktorlar 'biz yaparız' dediler. Başvurumuzu yaptık ve 3'te 3 kazandık. Ben ağladım sevinçten" diye konuştu.

Özdinler, Türkiye'nin bu platforma girmiş olmasının çok büyük önemi olduğunun altını çizerek, "İleride bir bilimsel çalışma sonucu diyelim ki Türkiye'de bir ilaç bulunsa, bu sefer Türkiye de Almanya'ya, İtalya'ya, Japonya'ya diyebilecek ki 'Biz bir ilaç bulduk. Faz 1'i geçtik, faz 2'de sizin hastalarınızla çalışabilir miyiz?' Bu sadece 'Amerika'da bir ilaç bulundu hadi bunu Türkiye'de deneyelim' değil. Türkiye'de bir ilaç bulunduğu zaman o da dünyaya açılmış oluyor. İlaç konusunda özellikle de nörodejeneratif hastalıklardaki ilaç konusunda Türkiye dünyayla entegre olmuş oldu." değerlendirmesini yaptı.

Kaynak 

https://www.haberturk.com/abd-de-yasayan-turk-bilim-insani-ozdinler-onculugunde-turkiye-deki-als-merkezleri-global-sistemde-3519140

TÜRKİYE NEALS’E ÜYE OLDU

Türk Nöroloji Derneği Nöromüsküler çalışma grubu ile ALS-MNH Derneğinin uluslararası çalışmaları ve iş birliği sonucunda Türkiye’den üç merkezin NEALS konsorsiyumuna yaptıkları üyelik başvuruları kabul edildi. Klinik çalışmaların ülkemizde başlatılması için ilk adım atılmış oldu.

Basın bültenini buradan indirebilirsiniz

İstanbul’dan İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Bölümü (Prof. Dr.  Yeşim Parman) ve Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji kliniği (Prof. Dr. Piraye Oflazer) Adana’dan Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji kliniği (Prof. Dr. Filiz Koç), Antalya’dan Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji kliniği (Prof. Dr. Hilmi Uysal), Sağlık Bilimleri Üniversitesi Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji kliniği (Doç. Dr. Aylin Yaman) ortak tek merkez olmak üzere 1 Temmuz 2022 tarihi itibariyle NEALS üyeliğine kabul edilmişlerdir. Northwestern Üniversitesinden Doç. Dr. Hande Özdinler’e desteği için teşekkür ederiz.

Kuzeydoğu Amiyotrofik Lateral Skleroz Konsorsiyumu (Northeast ALS Consortium- NEALS) 1995 yılında Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) ve Motor Nöron Hastalığı (MNH) konusundaki bilimsel gelişmeleri hızla klinik araştırmalara ve bu hastalığa sahip olan kişiler için yeni tedavilere dönüştürmek amacıyla kurulmuştur. NEALS’in Amerika Birleşik Devletleri başta olmak üzere Kanada (5), Türkiye (3), Meksika (3), İtalya (2), Japonya (1), Avustralya (1), İsrail (1) gibi ülkelerdeki merkezleri içeren 130’dan fazla üyesi bulunmaktadır.

Konsorsiyum, üyelik başvurusunu ALS/MNH konusunda klinik deneyler yapacak her türlü alt yapıya sahip olmak, uzun yıllar bu konular üzerinde çalışmış ve çalışmaya devam eden alanda yetkin nöroloji uzmanları bulunmak koşulu ile sağlık kurumlarının üyelik başvurusunu kabul etmektedir.

Bir NEALS üyesi, ALS/MNH konusunda çalışmalar yapan bilim insanları ile ortak projeler yapmak, fikir alış verişinde bulunmak, klinik araştırmaların sağlıklı bir şekilde yürütülebilmesi için gerekli her türlü eğitim ve sertifika programlarına katılma, konuyla ilgili klinik verilere, eğitim setlerine, yapılan çalışmaların içeriklerine erişebilme, yapacakları araştırmalara sponsor bulma, düzenli toplantılara katılma gibi pek çok avantaj yanı sıra konuyla ilgili araştırmalara kendi hastalarının katılmasını sağlama ve deneme ilaçlarına ücretsiz olarak erken erişim imkanı gibi avantajlara sahiptir.

·                Kısaca bu iş birliği Türkiye’deki ALS hastalarının çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılama koşulu ile NEALS şemsiyesi altında yürütülen klinik araştırmalara katılma fırsatı yanı sıra geliştirilen ya da sahaya sürülmeye hazır ilaçlara erken erişimin kapısını aralayacaktır.

·                Ancak bu durumun bugünden yarına olabilecek bir iş olmadığı, hedeflenen aşamaya gelebilmek için halen kat edilecek çok yolumuzun olduğu unutulmamalıdır.

·                Bütün bu gelişmeleri yakalamak, olası tedavi seçeneklerine erişim için ayakta durmak, mücadele etmek ve yaşamak gereklidir. Bu nedenle zihinsel, ruhsal ve sosyal açıdan daha sağlıklı yaşayabilmek, kısacası hastaların yaşam kalitelerinin artırılması adına;

·                Tüm hasta ve hasta yakınlarının her türlü sosyal güvenlik haklarının korunması, hasta yönetiminde kritik rol oynayan değişik disiplinlerden konuda yetkin hekimler, yardımcı sağlık personellerinin yetiştirilmesi ve hizmet içi eğitime tabi tutulması, hastalar için gerekli olan solunum, beslenme, iletişim sistemi (ADİS), mobilize olabilme konusunda gerekli her türlü cihazın ivedi temini hususunu kamuoyunun dikkatine sunarız.

ALS/MNH Hastalığı Hakkında

Amiyotrofik Lateral Skleroz, beyin ve omurilikte motor nöron ölümüne bağlı ilerleyici, ağrısız kas güçsüzlüğü ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. Klinikte,  hastalığın başlangıç bölgesine göre değişik belirtiler izlenir. Bulbar başlangıçlı hastalığı olan kişilerde yüz, dil ve yutma kaslardaki güçsüzlüğe bağlı konuşma ve ardından yutma güçlüğü (dizartri ve disfaji), spinal başlangıçlı hastalığı olan kişilerde üst uzuv veya alt uzuvların alt kas gruplarında asimetrik güçsüzlük ile kendini gösterir.  ALS’nin pür motor hastalık olduğu kavramı artık terk edilmiştir. Aslında, hastaların %50’sinde bilişsel işlev bozukluğunun ve hastaların %15’inde frontotemporal demansın meydana geldiği yıllardır bilinmektedir. Bu nedenle motor olmayan semptomlar, davranış değişiklikleri ve bilişsel etkilenme de dahil olmak üzere klinik sunum önemli farklılıklar gösterir.

ALS genellikle ailede hastalık öyküsü olmaksızın (sporadik ALS) ortaya çıkar, ancak hastaların %5-15’inde genetik kalıtım (ailesel ALS) söz konusudur. Ailesel formda hastalık genellikle otozomal dominant olarak kalıtılır. Hastalığa neden olan en yaygın gen mutasyonları, C9ORF72 ve süperoksit dismutaz 1 (SOD 1) genlerindedir. Bu mutasyonların hastalığa nasıl neden olduğu konusu halen araştırmacıların ilgi odağıdır.  

Çok sebepli bir hastalık olması sebebiyle günümüzde tedavisi bulunmamaktadır. FDA onayı almış hali hazırda Riluzol (ağız yoluyla verilir) ve Edaravone (damar içine verilir) olmak üzere iki ilaç bulunmaktadır. Her iki ilacın hastalığın gidişatı üzerine olan etkisi tartışmalıdır. Hastalığın tedavisine yönelik çalışmalar bireysel, kurumsal, hükümetler nezdinde devam etmektedir.

ALS hastalığında iyi bir tıbbi bakım, solunum ve beslenme desteği ve ALS hastasına bakım verenler, aile bireylerinin sosyal ve ekonomik desteklenmesi çok önemlidir.

Türkiye’de 8-10 bin civarında, Dünyada 450.000 civarında ALS hastası olduğu tahmin edilmektedir.

Kaynak 

 

Doç. Dr. Hande Özdinler, Teke Tek Bilim'de Fatih Altaylı'nın sorularını yanıtladı

 Doç. Dr. Hande Özdinler, Teke Tek Bilim'de Fatih Altaylı'nın sorularını yanıtladı

 

NU-9 hakkında

Hande Özdinler & Richard Silverman 

İlk kez, bir bileşik, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalıklı fare modellerinin beyninde, hastalıklı üst motor nöronları (beyinden omuriliğe gönüllü hareket sinyalleri taşıyan sinir hücreleri) iyileştirmeyi başardı.

Bu sonuçlar, geniş bir ALS hastaları yelpazesine ve üst motor nöron dejenerasyonu olan diğer hastalıklara yardımcı olabilecek NU-9 adı verilen bu bileşiğin daha da geliştirilmesi için yeni araştırmaların yapılması fikrini desteklemektedir. " Mitokondri ve ER stabilitesinin iyileştirilmesi, mSOD1 toksisitesi ve TDP-43 patolojisi nedeniyle oluşan üst motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmaya yardımcı olur " çalışması Clinical and Translational Medicine dergisinde yayınlandı.

ALS, beyinden omuriliğe mesajlar gönderen beyindeki hareketi başlatan sinir hücreleri olan üst motor nöronlar ve omurilikten kaslara sinyaller gönderen alt motor nöronların ölümü ile karakterize bir hastalıktır.

ALS vakalarının çoğu, motor nöronlarda hastalığa neden olan iki proteinden (SOD1 ve TDP-43) birinin birikmesi ve kümelenmesinden kaynaklanır.

Bunlar, nadiren örtüşen iki farklı hastalık mekanizmasını içerir. Bu nedenle, bu iki farklı mekanizmanın neden olduğu hastalıklı üst motor nöronların sağlığını iyileştiren tedaviler geliştirmek, geniş bir ALS hasta yelpazesine yardımcı olabilir.

NU-9, hücre bazlı testlerde SOD1 kümelenmesini azaltan, düşük toksisiteye sahip olan ve bazı maddelerin beyne girmesine izin veren ancak diğerlerini engelleyen seçici bir zar olan kan-beyin bariyerini geçebilen bir bileşiktir.

 
Northwestern Üniversitesi'ndeki araştırmacılar şimdi, NU-9'un ALS fare modellerinde SOD1 ve TDP-43 toksisitesi nedeniyle dejenere olan üst motor nöronların sağlığını iyileştirebildiğini gösterdi.

Araştırmacı Hande Özdinler, bir basın bülteninde "Üst motor nöronlar, hareketin başlatılmasından ve
modülasyonundan sorumlu olan ve ALS de erken dönemde dejenerasyonu sonucunda hastalığa neden olduğunun bilinmesine rağmen, şimdiye kadar bu hücreleri iyileştirmek için herhangi bir tedavi seçeneği olmamıştır. Hastalanan üst motor nöronların sağlığını iyileştiren ilk bileşiği belirledik." dedi.

İlk olarak ekip, biri insan SOD1'in mutasyona uğramış bir versiyonunu (hSOD-G93A) ve diğeri TDP-43'ün bir varyantını (TDP-43-A315T) taşıyan iki ALS fare modeli üzerinde çalışmalara başladı.

Her iki fare modelinde de üst motor nöronlarda ilerleyici kayıp gelişmişti ve ALS hastalarından alınan ölüm sonrası doku örneklerinde görüldüğü gibi hücresel düzeyde benzer kusurlar sergiledi. Bu kusurlar, mitokondriye, hücreler içindeki enerji üreten yapılara ve protein sentez bölgesi olan Endoplazmik retikuluma verilen hasarı içeriyordu.

Daha sonra, NU-9, farelerin üst motor nöron hücresel kusurlarına bağlı olarak semptomlar göstermeye başladığı doğumdan 60 gün sonra başlayarak hSOD1-G93A farelerine (ve sağlıklı kontrol farelerine) günlük olarak verildi. NU-9 tedavisi, hastalıklı üst motor nöronların mitokondri ve endoplazmik retikulumunun yapısında ve bütünlüğünde önemli gelişmelere yol açtı.

hSOD-G93A farelerinin nöronlarındaki toplam mitokondri sayısı, NU-9 tedavisinden sonra, tedavi edilmemiş kontrollerle karşılaştırıldığında, sağlıklı farelerdeki bir düzeye kadar önemli ölçüde arttı. Ayrıca, NU-9 tedavisi, bu farelerin üst motor nöronlarındaki sağlıklı mitokondri yüzdesini önemli ölçüde arttırdı.

Normal fareler yanlış katlanmış SOD1 göstermezken, hSOD1-G93A farelerinin üst motor nöronları yüksek düzeyde yanlış katlanmış SOD1'e sahipti. Buna karşılık, NU-9 tedavisi, özellikle hastalıklı motor nöronlarda yanlış katlanmış SOD1 düzeylerini önemli ölçüde azalttı.

Çoğu tedavi edilmemiş hSOD1-G93A üst motor nöronları, uygun işlevin anahtarı olan sinir hücrelerinin dal benzeri uzantıları olan hasarlı ve parçalanan dendritleri gösterir. NU-9 tedavisi, doza bağlı bir şekilde hSOD-1G93A farelerinde dendritlerin bütünlüğünü önemli ölçüde iyileştirdi.

NU-9 tedavisi ayrıca, tedavi edilmemiş hSOD-1G93A farelerine kıyasla sayıları önemli ölçüde daha yüksek olan dış beyin tabakası olan motor korteksteki üst motor nöronların kaybını da önledi. Önemli olarak, 60 gün NU-9 ile tedavi edilen bu farelerin motor korteksinde bulunan ortalama üst motor nöron sayısı, sağlıklı farelerde görülenlerle neredeyse karşılaştırılabilirdi.

Ekip daha sonra dikkatlerini TDP-43 patolojisi olan farelere çevirdi. SOD1 mutant fareleri gibi, NU-9 ile tedavi edilen TDP-43-A315T fareleri, üst motor nöronların hem mitokondrilerinde hem de endoplazmik retikulumunda gelişmeler gösterdi.

Özellikle, TDP-43A-315T farelerinde NU-9 tedavisinden sonra mitokondri sayısı, sağlıklı farelerinkiyle karşılaştırılabilir hale geldi ve ortalama sağlıklı mitokondri yüzdesi, hastalıklı motor nöronlarla karşılaştırıldığında %87 oranında önemli ölçüde arttı.

Ayrıca, NU-9 ile tedavi edilen TDP-43-A315T farelerinin motor korteksindeki ortalama üst motor nöron sayısı, tedavi edilmeyen mutant farelere kıyasla, sağlıklı farelerinkiyle karşılaştırılabilir seviyelere önemli ölçüde arttı.

Hem SOD1 hem de TDP-43 patolojisi alt motor nöronları etkilediğinden, ekip mutant farelerin alt omuriliklerini araştırdı. TDP-43-A315T farelerinde alt motor nöronlarında büyük bir kayıp olmazken, hSOD1-G93A farelerinde bu nöronların sayısında bir azalma oldu.

Bununla birlikte, NU-9 tedavisi, bu hayvanlarda devam eden alt motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmak için yeterli değildi, “NU-9'un UMN'ler [üst motor nöronlar] için seçici olduğu nöroprotektif etkilerini ortaya koyduğu anlaşılıyordu.

Son olarak, NU-9 tedavisinin etkisini ölçmek için motor fonksiyon testleri yapıldı. Hastalıklı hSOD1-G93A ve TDP-43A-315T fareleri, hastalık ilerledikçe mutant farelerin teli tutup tutamadığı asılı tel testinde sağlıklı hayvanlardan daha kötü performans gösterirken, NU-9 tedavisinden sonra performansları sağlıklı farelerle karşılaştırılabilir hale geldi.

NU-9 tedavisi, hSOD1-G93A hayvanlarında dönen bir çubuk üzerindeki dayanıklılığı ölçen rotarod testini önemli ölçüde iyileştirmedi, ancak bunu TDP-43A-315T farelerinde yaptı.

Araştırmacılar, "Bulgularımız, hastalıklı UMN'lerin sağlığını iyileştiren ve gelecekteki mekanizma odaklı ve hücre bazlı ilaç keşif çalışmalarının temelini oluşturan ilk bileşiğin tanımlanmasını işaret ediyor" dedi.

Ekip, insanlarda klinik deneylere başlamadan önce, potansiyel ilacın daha ayrıntılı toksikolojisine ve özelliklerine odaklanacağını söylediler.

Özdinler, “Beyin nöronlarının sağlığının iyileştirilmesi ALS ve diğer motor nöron hastalıkları için önemlidir” diye ekledi.

Bu çalışmanın sonuçları ne anlama geliyor? 

Laboratuvar ortamında, fareler üzerinde yapılan bu çalışmada NU-9  adlı kimyasal maddenin yapay olarak ALS hastalığı oluşturulmuş farelerde üst motor nöronlarda hastalığa neden olan Sod1 ve tdp43  kümelenmelerini azalttığı bildirilmiş. Bu verilere dayanarak insanlarda aynı etkiyi oluşturup oluşturmayacağını anlamak için Faz1 klinik çalışma başlatılabilir.   

Nu-9 bileşiği önemli bir kilometre taşı olarak görünüyor. Ancak bu çalışmanın ALS hastası insanlarda yapılması, faz çalışmalarından geçmesi ve FDA tarafından onaylanması için daha fazla zaman ve araştırma fonuna ihtiyaç var. Hande Özdinler ve Richard Silverman‘ı ve ekibini tebrik ederiz.

https://www.nature.com/articles/s41598-022-09332-4

 

 

Hande Özdinler ve arkadaşlarından yeni bir çalışma (preklinik)

Mitokondri ve ER stabilitesinin iyileştirilmesi, SOD1 toksisitesi ve TDP-43 patolojisine bağlı olarak ortaya çıkan üst motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmaya yardımcı olur.

Mitokondri ve ER stabilitesinin iyileştirilmesi, mSODI toksisitesi ve TDP-43 patolojisine bağlı olarak ortaya çıkan üst motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmaya yardımcı olur. Günümüzde ilaç keşif çabaları, hastalığa neden olan hücresel mekanizmaları tersine çevirmeye ve seçici ve ilerleyen dejenerasyon gösteren nöronların sağlığını iyileştirmeye odaklanmıştır. Bununla birlikte, özellikle UMN'lerin hastalıklarını anlamak için hala çok sayıda zorluk mevcuttur. Örneğin, nöronal savunmasızlığın altında yatan nedenler iyi tanımlanmamıştır ve UMN'lerin bileşik tedavisine hücresel tepkilerini değerlendiren hiçbir klinik öncesi deney yapılmamıştır. Motor nöron hastalıkları için klinik denemelerde bulunan bileşiklerin hiçbiri, hastalıklı UMN'ler üzerinde hiç test edilmemiştir. Burada ilk olarak, mitokondriyal kusurların ve ER ile ilgili problemlerin hem ALS hastalarının UMN'lerinde hem de mSOD1 toksisitesi ve TDP-43 patolojisi olan hastaları taklit etmek için geliştirilen fare modellerinin UMN'lerinde gözlemlendiğini bulduk. Hücresel düzeyde çeviri vardır ve UMN'ler farklı türlerde olsalar bile, UMN savunmasızlığının altında yatan nedenler aynıdır. Mitokondriyal kusurlar ve ER ile ilgili sorunlar bu nedenle müdahale için bir hedef sunar. Daha önce hücre dizilerindeki mSOD1 agregatlarını azaltmak için karakterize edilen bir bileşik ve uygun farmakokinetik özelliklerle kan beyin bariyerini geçen bir bileşik olan NU-9'un, hem mitokondri hem de ER'nin yapısını ve bütünlüğünü iyileştirme konusunda benzersiz bir yeteneğe sahip olduğunu bulduk. Bu benzersiz yetenek, dejenere olan UMN'lerin sito-mimari bütünlüğünü geliştirmeye ve en önemlisi, mSOD1 toksisitesi ve TDP-43 patolojisinin bir sonucu olarak hastalanan UMN'lerin progresif dejenerasyonunu durdurmaya neden olur. Bulgularımız, hastalıklı UMN'lerin sağlığını iyileştiren ilk bileşiğin tanımlanmasına işaret ediyor ve gelecekteki mekanizma odaklı ve hücre tabanlı ilaç keşif çalışmalarının temelini oluşturuyor.

Bu çalışmanın sonuçları ne anlama geliyor? 

Laboratuvar ortamında, fareler üzerinde yapılan bu çalışmada NU-9  adlı kimyasal maddenin yapay olarak ALS hastalığı oluşturulmuş farelerde üst motor nöronlarda hastalığa neden olan Sod1 ve tdp43  kümelenmelerini azalttığı bildirilmiş. Bu verilere dayanarak insanlarda aynı etkiyi oluşturup oluşturmayacağını anlamak için Faz1 klinik çalışma başlatılabilir. 

ER: Endoplazmik retikulum

UMN: Üst Motor Nöron 

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ctm2.336

Hande Özdinler BBC WORLD NEWS

Hande Ozdinler v Richard B. Silverman'a ALS hastalığı için ilaç geliştirme çalışmalarına 3 milyon dolar hibe

Northwestern professors P. Hande Ozdinler and Richard B. Silverman

Northwestern Üniversitesi'nden iki bilim adamı, Ulusal Yaşlanma Enstitüsü'nden, amyotrofik lateral skleroz (ALS) için ilaç geliştirme çalışmalarında işbirliği yapmak üzere 3.1 milyon dolarlık bir bağış aldı.

Hibe, Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi'nde nöroloji profesörü olan P. Hande Özdinler ve Weinberg Güzel Sanatlar Fakültesi kimya ve moleküler biyoloji bölümlerinde profesör olan Richard B. Silverman'a verildi.

Protein kümelenmesine ve nöron dejenerasyonuna yönelik bileşiklerin umut verici erken sonuçları çalışması ALS tedavisinde önemli bir yaklaşım getirmektedir.
Hande Özdinler ve ichard B. Silverman'a başarılar dileriz.
https://news.northwestern.edu/stories/2019/08/als-drug-grant-to-spur-drug-discovery-at-northwestern/

Hande Özdinler'den 21 Haziran Dünya ALS Günü mesajı

Bugün Dünya ALS günü!

Sizi bugün bir günlüğüne de olsa "ALS hastası olsaydınız hayatiniz nasıl olurdu?" sorusunu kendi içinizde sormaya davet ediyorum.

Düşünün ki kolunuzu kaldıramıyorsunuz, ayağa kalkamıyorsunuz, yutkunamıyorsunuz, bazen sesiniz çıkmıyor, gün geçtikçe durum ilerliyor yatakta yatıyorsunuz, nefes almakta zorlanıyorsunuz, ama akliniz çalışıyor, hatırlıyorsunuz, biliyorsunuz ve bilinciniz açık. Gün ve gün vücudunuzun içine hapis oluyorsunuz ama bir insansınız, insanlık onurunuz var, bilinciniz taze, bir insan olarak saygı görmek istiyorsunuz, bir insan olarak yasamak istiyorsunuz, ama vücudunuz yavaş yavaş sizi bırakıyor hareketleriniz gitgide kısıtlanıyor, hayat zorlaşıyor hem maddi hem manevi. Morali sağlam tutmak zorlaşıyor, en ufak şeylerden hüzünleniyorsunuz, etrafınızdakilere yük olduğunuzu düşünüyorsunuz, evladınızı bir söyle sarılıp öpemiyorsunuz, altınızı başkası temizliyor, dişinizi başkası fırçalıyor. İçiniz yanıyor. Ve bir umut bir ilaç bir iyileşme bekliyorsunuz. O umutla hayata tutunuyorsunuz. Sizi sevenler azalıyor, sizi ziyaret edenler azalıyor, hatırınızı soranlar azalıyor, borçlar birikiyor, çocuklar buyuyor, hastalık ilerliyor.

Düşünün iste bu ahval ve şerait içinde dahi o sol memenin altındaki cevahiri karartmamış, kendine ve herkes umut olmuş, direnmiş, umutla inatla direnmiş yüzlerce ALS’li dost tanıyorum: Ismail Gökçek, Dr. Alper Kaya, Ümit, Gülen Adam, Bilal Bey, Hasret, daha niceleri...

İşte bu hastalık bir insanlık onur savaşı diyorum bu yüzden, onların verdikleri direnci gördüğüm için bazen kendimden utanıyorum. Bugün sizden bir ricam var. Lütfen ALS derneğine bağış yapınız, bir ALS’li dostun yüzünü güldürünüz. Ortak paydamız insanlıktır, o insanlığı yasatmaya uğrasan her zor şarta rağmen yasatmaya çalışan o muhteşem insanların yanında durunuz. Ben bir Bilim adamı olarak elimden geleni yapmaya çalışıyorum. Buluşlarla, ilaç ve biomarker çalışmalarıyla... Aynı zamanda politik bir uyanış da yaratmaya çalışıyorum ki ilaçlar çaktığında hükûmetler de hastaların isteklerini duysunlar. Bugün ALS’li dostları düşünelim, kendimizi onların yerine koyalım ve kesenin ağzını açalım... olabildiğince çok destek verelim, acılarına bir nebze de olsa merhem olalım... Biz de yanındayız diyelim, yalnız değilsin diyelim. Bu insanlık onuru savaşında onları yalnız bırakmayalım.

Hande Özdinler 

İlim ilim ilmektir

Dünya’da su anda ALS konusunda yapılan klinik çalışmaların Dünya haritasına göre bölümünde görüyorsunuz ki çoğu çalışma Amerika'da ve Avrupa'da yapılıyor. Ortadoğu’da 18 çalışma gözüküyor. Ortadoğu haritasına baktığınız zaman görüyorsunuz ki çoğu çalışma Iran ve Israil'de yapılıyor. Türkiye’de SIFIR tam anlamıyla SIFIR hiçbir çalışma yapılmıyor. O kadar ALS hastası olmasına rağmen bir tane bile klinik çalışma yok! Afrika ülkeleri ile ayni konumda nerdeyse. Dünyanın en gelişmemiş ülkeleriyle ayni seviyede. Ve halk dünya bizi kıskanıyor masallarına inanırken dünyanın umuru olmadan dönmeye, bilim ilerlemeye devam ediyor. Türkiye gitgide bilimden, araştırmadan, buluştan uzak karanlığın içine gömülüyor. Bunu söyleyenlere de halk düşman oluyor halbuki halkın politik olup "biz neden ilerlemiyoruz? biz neden bilim üretmiyoruz? Biz neden ilaç bulunmasına katkıda bulunmuyoruz?" diye sorması gerekirken, bunu soran bilimadamlarına ağızlara alınmayacak küfür ve hakaretleri ediyorlar. İste bu yüzden dünyadaki ALS hastaları iyileşeceksek ve siz bu hastalığı sizin kotu kaderiniz zannedeceksiniz. Halbuki bu sizin kaderiniz değil, sizin probleminiz yanlış politikaları desteklemeniz. Ümit ediyorum ki Türkiye de yakında dünyada hak ettiği yere bilimle, ilimle çalışmakla üretmekle ulaşacak.
Hande Özdinler

ALS'nin Tedavisinde Yeni Hedef, Üst Motor Nöronlar

NORTHWESTERN ÜNİVERSİTESİ

CHICAGO --- Bilimadamları, ALS'ye sebep olan hastalıklı üst motor nöronlarındaki hücrelerde bulunan gen ifadesinin spesifik olarak değiştirilebilmesinin mümkün olduğunu ilk kez ispat ettiler.

Nature Gene Therapy'de yayınlanan yeni Northwestern İlaç çalışması, ölümcül nöromüsküler rahatsızlığa sahip hastaların tedavisi için geliştirilecek gen değiştirme yöntemlerine zemin oluşturabileceğini belgeledi.

Bilimadamları, ALS'li fare modellerinin motor korteksine doğrudan enjekte edilen toksik olmayan virüsleri kullanarak, hasar gören üst motor nöronlara yeni genleri aktarabildiklerini gösterdiler. Virüsteki DNA'nın nöronlara aktarılma işlemine transduction adı veriliyor.

Araştırma ekibi, transduction adı verilen yöntemin uygulanabilirliğini doğrulamak için virüsü yeşil florasan proteini gösterebilen bir gene aktardılar. Genin gösterdiği ışık, nöronların nasıl çalıştığının bilimadamlarınca gözlemlenmesine yardım etti. Artık bu yöntemin etkili olduğunu bilmektedirler. Bu yöntemi, ALS hücrelerindeki mutasyonu düzeltecek genleri aktarmak için gelecekteki araştırmalarda kullanacaklar.

Önemli olan ise, bilimadamları, motor korteksinde bulunan diğer nöronları etkilemeden hastalıklı üst motor nörondaki gen ifadesini spesifik olarak değiştirebildiler. Yanlışlıkla diğer hücrelere yapılacak müdahale ise bilinemeyen etkileri tetikleyebilirdi.

Northwestern Feinberg Tıp Üniversitesi, Nöroloji Bölümünden, çalışmayı yöneten Doç. Dr. Hande Özdinler, insan beyninin birbirinden farklı birçok hücreyle birlikte oldukça karmaşık olduğunu, ancak ALS hastalığında ise sadece belirli nöron popülâsyonunun başlangıç zaafiyetini gösterdiğini ve ilerleyici bir bozulmaya maruz kaldığını belirtti. Etkili tedavi yöntemleri geliştirebilmek için genlerin ihtiyaç duyulan nöronlara aktarılmasının gerektiğini, bunun başarıyla yapılmasının çok kolay olmadığını söyledi. Önceki çalışmaların ise farklı birçok nöronların geniş ancak spesifik olmayan transductionlarına sebep olacak şekilde tamamlandığını belirtti.

ALS ya da amyotrophic lateral sclerosis; kas güçsüzlüğü, konuşma, yutma ve solunum bozukluğu ve de felç ve ölümle sonuçlanmaya sebep olan motor nöron hastalığı olarak bilinmektedir. Özdinler, önceki araştırmada, corticospinal motor nöron olarak da bilinen, istemli hareketlerin yapılması için beyinden omuriliğe mesajlar gönderen üst motor nöron tutulumunun, hastalığın başlangıç noktası olabileceğini gösterdi.

Önceki çalışmada, Özdinler'in ekibi adeno virüse ait yedi farklı modeli test etti. Parkinson gibi hastalıkların klinik çalışmalarında da halen kullanılan, AAV2-2 olarak bilinen toksik olmayan bir model, genleri daha önce görülmemiş şekilde, yüksek oranlarda hasarlı üst motor nöronlara aktarabildi.

Özdinler; genlerin üst motor nörona, motor kortekse sadece tek seferlik enjeksiyon ile spesifik olarak aktarıldığını belirtti. Uyum sağlayan hücreler içerisinde yaklaşık %70'inin üst motor nöronları olduğunu ve seçici olmadan yapıldığında bunun yaklaşık %1 olabileceğini söyledi.

Araştırmacılar,AAV2-2 virüsünün ALS'nin hem semptom hem de semptom öncesi aşamalarının modellerindeki üst motor nöronlarına uyum sağladığını, bunun da hastaların deneysel semptomları göstermeye başladıklarından sonra bile bu çalışmaya bağlı tedavilerden en sonunda yarar sağlayabileceklerini gösterdiler. 

Özdinler, bu yeni çalışmanın özellikle üst motor nöron tutulumu gösteren ailesel ALS'ye sahip hastalar için çok önemli klinik sonuçlara sahip olduğunu belirtti.

Bir üst motor nöronu, ağaç dalına benzer, akson denilen ve diğer hücrelere sinyal gönderen uzun hücre parçalarıyla omuriliğe bilgi gönderiyor ve nöronlara taşınan işaretlenmiş bir protein bu işlemi görünür kılıyor.

Özdinler, ALS hastalığı süresince hasar görmüş üst motor nöronlarının omurilikteki nöronlar ile iletişimini durdurduğunu gördüklerini belirtti. İleriki çalışmalarda ise mutasyona uğramış genlerin doğru versiyonlarını ifade etmek için nasıl bir gen ifadesi yapılabileceğini ve bağlanılabilirliğin ve motor fonksiyonlarının nasıl geliştirilebileceğini inceleyeceklerini söyledi. 

Bu çalışmadaki diğer araştırmacılar ise Javier Jara, Macdonell Stanford, Yongling Zhu, Michael Tu, William Hauswirth, Martha Bohn, ve Dr. Steven DeVries'dir.

Bu araştırma, Les Turner ALS Foundation, Herbert C Wenske Foundation, Northwestern Üniversitesi Klinik ve Dönüşümsel Bilimler Enstitüsü, ALSA Safenowitz Bursu ve Northwestern Üniversitesi Weinberg College of Arts and Sciences tarafından finanse edilmektedir.

Haber: Eren Uyumaz

Orijinal Makale 
Healthy and diseased corticospinal motor neurons are selectively transduced upon direct AAV2-2 injection into the motor cortex: JH Jara, MJ Stanford, Y Zhu, M Tu, WW Hauswirth, MC Bohn, SH DeVries, PH Özdinler; Gene Therapy (2016), 1–11

Şikago'daki Türk Bilim Kadınımız Dr Hande Özdinler'in Büyük Başarısı

Uluslarası bilim alanından en çok takip edilen "International Innovation" Dergisi, 2015 yılında Dünyanın En İyi Buluş Yapan 10 Bilim Akademisyeninden biri olarak Dr Hande Özdinler'in seçildiğini duyurarak, kendisiyle 3 sayfalık röportaj yaptı. Dr Özdinler yaptığı çalışma ve buluşlarda ALS hastalığının nedeni olan motor sinir hücrelerine yeniden hayatiyet kazandırmak olmak üzere bu daldaki çalışmalara dünyada öncülük edenler arasında. Yakından tanıdığımız Dr Özdinler'e başarılarının devamını dilerken,17 Martta TOA En Etkili 30 Türk-Amerikalı Kadını Ödül Galasında da New York'ta olacak.

Röportaj için tıklayınız 

ALS de hastalığa neden olan mekanizmalar / Hande özdinler

1

1.       ALS diğer nörodejeneratif hastalıklardan farklı olarak hem beyinde hem omurilikte gelişiyor. Yani hastalığın etkin olduğu alan ve nöronlar daha fazla;
2.       Hastalığı tetikleyen birçok farklı mekanizma var. Hastalığı tetikleyen ve oluşturan mekanizmalar farklı olsa da hastalığın insanlarda dışa vurumu az çok ayni oluyor. Yani bir hastaya teşhis koyulduğu zaman o hangi mekanizma bozuk olduğu için hasta oldu anlaşılmıyor. Bu da hastalığın hem teşhisini hem de tedavisini zorlaştırıyor;
3.       Hastalığın oluşum nedenleri:
a.       Eksitotoksisite: Yani nöronların durmadan aktif olmaları bunun sebeplerinden biri de astrositlerin nöronları tetikleyen glutamatı toplamaması ortamda çok miktarda glutamat olması
b.      ER (Endoplazmik retikulum) stresi: yani hücre içinde bir protein dönüşümü problemi olması üretilen proteinler ya istenen protein değil, ya proteinler gitmeleri gereken yerlere gitmiyorlar veya birçok farklı sebep ama sonuçta bir protein tıkanması oluyor
c.       Proteosome tıkanması: Bu da eskiyen proteinlerin yıkılıp yerine yeri proteinlerin yapılabilmesini sağlayan mekanizmanın bozukluğunu gösteriyor yani proteinler birikiyor eski proteinler birikiyor hücre içinde copluk gibi oluyor bu da aslında ER stressi arttırıyor
d.      Mitokondri çalışmaması:  Bu da çok önemli bir problem çünkü hücre yeterinde ATP ve enerji üretemiyor güçsüz düşüyor
e.      Toksin proteinlerin dışa atılması : Bu da gösteriyor ki toksik proteinler dışarı atıldıklarında başka hücrelerde de hastalığı tetikleyebiliyorlar ve hastalık ilerliyor bir hücreden başka bir hücreye ilerliyor
f.       Serbest (free)  radikal oluşumu: Hücre içinde gereğinden fazla ve kontrolsüz free radikal oluşuyor bunlar bomba gibi birçok mekanizmayı bozuyorlar
g.       Akson transportu bozuluyor: Hücrenin gövdesinin eni 20 mikrometre ama aksonunun uzunluğu  yaklaşık 1 metre. 1 metrelik bir aksonda trafik durursa iletişim bozukluğu oluyor.
h.      Kas - sinir kavşağı:  Sinapstaki kasla olan komünikasyonunda bozukluk oluyor kasa hükmedemiyor kasın kasılmasını sağlayamıyor. Çünkü salgılaması gereken şeyleri salgılayamıyor
i.        Hücre-hücre sağlam bağları bozuluyor:  Hücrenin sitoplâzmasının duvarları delik deşik oluyor beyin-kan barajı deliniyor, içeriye girmemesi gereken hücreler ve materyaller giriyor denge iyice bozuluyor.

Bu bilgiler son 15 yıl içinde bulundu. İste ışık hızı dediğim bu o kadar büyük o kadar geniş bir bilgi ki bu bilgiye erişmek için belki binlerce kişi gece gündüz çalıştı. Şimdi hastalığın mekanizmalarını biliyoruz ama kimde hangi mekanizma bozuk onu bilmiyoruz. Onun da genetik açılımları ortaya çıkmaya başlıyor yavaş yavaş örneğin Kif5a geninde mutasyon varsa biliyoruz ki akson bozukluğundan hastalık gelişmiş VCP geninde bozukluk varsa biliyor ki ER stres yüzünden hastalık gelişmiş. 

Şimdi genleri hastalığa sebep olan mekanizmalarla eşlememiz ve her mekanizma ile ilgili ayrı ayrı ilaç bulmamız gerekiyor. Ve size bu gösterdiğim resim sadece omurilikteki motor nöron hücreleri için çizilmiş bir de bunun beyin kısmı var düşünün ne kadar karmaşık. Lütfen düşünün. Bu benim iki saat iki sene 10 sene labda olup da pat diye çözüm bulabileceğim bir şey değil. Bunun için bütün dünyada milyonlarca insan çalışıyor. ALS hastalarına da çok is düşüyor bu savaşta. Bu gelmiş geçmiş en karmaşık en zor hastalık. Ama dediğim gibi gelişmeler çok çok hızlı oluyor.

Hande Özdinler 

Özkök hücre savaşları

Dr. Hande Özdinler / Özkök hücre savaşları

Herkesin bir özkök hücresinin olduğu ve özkök hücrelerinin her derde deva olduğuna inanıldığı günlerde temel bilim can çekişiyor. Evet özkök hücrelerin gerçekten de vücuttaki her hücreye dönme potansiyeli var. Bizler bunun yaşayan ispatlarıyız. Hepimiz bir sperm ve bir yumurtadan oluştuk ve bu ikisinin birleşmesi sonucu müthiş bir hızla hücre bölünmesi yaşandı ve oluşan özkök hücreler vücudumuzu oluşturdular.

Özkök hücreler vücuttaki her hücreyi henüz bilmediğimiz ve anlamadığımız karmaşık bir mekanizma ile oluşturuyorlar. Ama o mekanizmanın ne olduğunu bilmeden o şifreyi çözmeden ya tutarsa mantığı ile daha tam olarak karekterize edilmemiş hücreleri umut fakiri insanlara enjekte etmek ne kadar bilmsel ne kadar sağlıklı ve ne kadar gerçekçi? Özellikle bilime duyulan güvenin çok az olduğu ülkelerde bunu tek umut tek çare tek gerçeklik diye öne sürmek bilime, bilimselliğe yapılmış bir saldırı değilmi?

O hücrelerin ne hücresi olduğu tam olarak biliniyor mu? Hayır. O hücrelerin hangi iç ve dış etkenlerle nasıl şekilleneceği biliniyormu? Hayır. O hücrelerin hastalara uyum sağlayacağının güvenilir ispatı varmı? Yok. Hatta bazılarının teratomaya yol açtığı ispatlanmış.Yeterli bilgi veri ve ispat yokken, mekanizma anlaşılmamışken nedir bu telaş? 

BULUŞUYLA NOBEL ALDI

İnsanlardan alınan doku hücreleri ilk kez labaratuvar oratamında büyütüldü ve onlarla Oct4, Sox2, cmyc ve Klf4 genleri ekspres edildiği zaman bu hücrelerin bir transformasyona uğrayıp değişimle önceki halalrine döndüklerini Yamanaka grubu 2006 yılında buldu. Bu buluşuyla Yamanaka Nobel ödülü 2012 yılında aldı. Tüm dünyada hastaların dokularından alınan hücrelerin hangi hangi genetik faktörler değiştirilirse istenilen hücreye dönüştüğü büyük bir ciddiyetle çalışılıyor. Amaç kişisel tıbbın gelişmesi. Yani hastanın kendi dokusunu almak, ondan istenilen hücreyi üretmek, o hücreyi sağlıklı yapmak ve tekrar hastaya vermek. Efektif ve uzun süreli çözüm için bunu başarabilmek gerekiyor.

Ham bir meyveyi işte meyve budur diye insanlara yedirirseniz zararın boyutu büyük olur. Öncelikle bilime, bilimsel gelişmelere olan saygı, güven kaybolur ve ileride çalışmalar olgunlaştığı zaman ve gerçek bir değişim yaratabilecekken gereken ilgi ve güven yaratılamaz. Bunca sene dikkatle özenle çalışan grupların buluşlarının etkisi azalır. Bundan hem bilim hem hastalar zara görür. Ya tutarsa, belki olur, dur bakalım ne olacak yaklaşımıyla yapılan bilgi üretmek yerine işi bilinmedik bir şansa bırakarak yapılan deneyler, hele de insan üzerinde yapılan deneyler hepimize zarar verir. Özkök hücreler büyük bir potonsiyel, onları doğru anlamak istenilen hücreye dönüşmelerini sağlayacak şifreyi çözmek üzere yoğunlaşmalıyız. Alelacele ve tam bilgiye ulaşmadan yapılan deneyler değil, şifre çözüldüğünde yapılan çalışmalar, hem kişisel tıp tarihini geliştirecek hem de bir çok hastalığın çözümü için ışık tutacaktır.

Dr. Hande Özdinler Hakkında:

Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik bölümü mezunu Dr. Hande Özdinler, Hücre Biyolojisi, Anatomi ve Sinirbilim konularında doktora çalışmaları yaptıktan sonra, Harvard Medical School Neurosurgery’de doktora sonrası çalışmalara katıldı. Harvard Center for Nervous System Repair (HCNR) ödülünü aldıktan sonra, burada öğretim üyesi oldu. 2008 yılında Les Turner ALS Araştırma Laboratuvarı kurucu başkanı olarak, Northwestern Üniversitesi’ne geçti. ALS’de ölen motor nöronları izole eden ilk bilim- insanı olan tarihe geçti.

Kaynak: Cumhuriyet Gazetesi, Bilim Teknik, 04.04.2014

Uluslararası 24. ALS/MND Sempozyumu notları:

24. Uluslar arası ALS/MND toplantısı 6-8 Aralık 2013 tarihleri arasında Milano'da yapıldı. Klinik ve Bilimsel olarak ayni anda devam eden iki programdan oluşuyordu. Ben Bilimsel olan toplantılara katildim. Bilimsel toplantılar da su ana başlıklara bölünmüşlerdi:



1.       HASTALIKTA SEÇİCİ NÖRON ÖLÜMÜ
2.       RNA MEKANİZMALARI
3.       İNVİTRO HASTALIK MODELLEMELERİ
4.       TEDAVİ STRATEJİLERİ
5.       HÜCRE METABOLİZMASI VE STRES
6.       GENETİK VE GENOMİK
7.       GLİA BİYOLOJİSİ VE PATOLOJİ
8.       PROTEİN İŞLEM MEKANİZMALARI

Şimdi bu panellerin hepsini kısaca özetleyeceğim.

Hastalıkta secici nöron ölümü: Bildiğiniz gibi ALS hastalığında hem omurilikteki hem de beyindeki nöronlar ölüyor. Neden diğer nöronlar değil de bunlar oluyor diye anlamak için 5 konuşmacının katıldığı bir panel yapıldı. Bu panelde omurilik motor nöronlarında önce büyük alpha motor nöronlarının öldüğü küçük çaplı motor nöronlarının ise en son öldüğu anlatılıp bunun nedenleri üzerine konuşuldu. Ayni şekilde beyindeki internöronların da hassasiyet gösterildiği söylendi ve periferal nöronların da özellikle hastalık sonuna doğru dejenere olduğu belirtildi.

RNA mekanizmaları: ALS hastalığında önemli olan mekanizmalardan biri de RNA mekanizması ve bu konu ile ilgili olarak 6 konuşmanın yapıldığı bir toplantı oldu. Yakin zamanda bulunan C9orf72 genindeki intron büyümesi ve bunun sebep ve sonuçları tartışıldı. TDP-43 genindeki mutasyonların RNA metabolizmasını nasıl etkiledi konuşuldu.

Invitro model sistemleri: Bu panelde iPS-den üretilmiş motor nöronlarının ilaç teşhisi için kullanılması tartışıldı ama çok soru cıktı ve birçok kişi bu yöntemi beğenmediklerini belli ettiler. Hastaların fibroblastlarından yapılmış yapay motor nöron kültürlerinin işlevliği tartışıldı. Herkes güvenilir bir invitro sistemine ihtiyaç olduğunu belirtti ama fibroblasttan yapılma motor nöronlar pek de inandırıcı gelmedi. Özellikle C9orf72 geninde mutasyon olan hastaların fibroblastlarında motor nöronlarında görülen intron büyümesi görülmediği için fibroblasttan elde edilen nöronların da hastalıklı olup olmadığı tartışıldı.

Tedavi Stratejileri: Bu panelde 5 konuşmacı vardı ve bence en güzel panellerden biriydi. Burada hastalığı hafifletmek için bağışıklık sistemini hedef almak, mutasyona uğramış ve topak topak olmuş proteinleri antibody ile yok etmek ve adeno associated virus kullanarak gen tedavisi yapmak üzerine konuşuldu. Hastalığın özellikle sonlarına doğru hem astrositler hem mikroglia aktive olduğu için acaba onları nasıl inaktif ederiz üzerine tartışıldı, mutasyonu bilinen proteinleri sistemde nasıl yok ederiz diye konuşuldu ve AAV özellikle klinik çalışmalara girebilir mi diye tartışıldı çünkü vücut tolore ediyormuş ve beyin kan duvarını virüs geçebiliyormuş.

Hücre metabolizmaları ve stres: Bu panelde motor nöronlarının ölümüne sebep olan hücresel metabolizmalar tartışıldı. Örneğin mitokondrideki değişiklikler ve enerji üretimindeki sorunlar, endoplasmic reticulum ve golgi arasındaki trafiğin bozulması ve bunun protein homeostasis üzerindeki etkileri ve proteinlerin nasıl topçuk oluşturdukları üzerinde konuşuldu.

Genetik ve Genomik: Gen konusu asında iki panelde işlendi ve toplam 12 konuşma yapıldı. Yeni bulunan C9orf72 geni ile ilgili 3 konuşma vardı ve bu genin farklı uzunluk gösterdiği üzerine konuşuldu. İzole edilen motor nöronlarında değişen genlere bakıldığı ve değişen genlerin bazı mekanizmaları işaret ettiği söylendi. Farklı topluluklarda ve farklı etnik gruplarda farklı genlerin ve farklı mutasyonların olduğu ve farklı popülasyonlarda farklı ilaçların daha etkili olabileceği önerildi.

Glia biyolojisi ve patolojisi: ALS hastalığında özellikle hastalığın son safhalarında glianın ve mikroglianın aktive olduğu ve bu aktivasyonun motor nöronların sağlığını kötü etkilediği üzerinde konuşuldu. SOD1 modellerinde bunun daha belirgin görüldüğü ama TDP modellerinde aynı bulgulara rastlanmadığı tartışıldı. Bu mekanizmanın insanda da geçerli olduğu söylendi.

Protein işlem mekanizmaları: Bu panelde de 7 konuşmacı vardı ve ALS hastalığında mutasyonlu proteinlerin birbirlerine yapıştığı prion gibi yayıldığı ve bu proteinlerin işlem mekanizma bozukluğu hastalığın en önemli tetikleyici sebeplerinden biri olarak tartışıldı. SOD1, TDP43 ve c9orf72 genlerinin mutasyonunun hücrede nasıl etkilerinin olduğu konuşuldu.

P. Hande Ozdinler
Assistant Professor, Department of Neurology, Northwestern University

Türk doktora ABD'den rekor destek

ABD, ölü beyin hücrelerinin "floresan" yöntemiyle görülebilmesini sağlayan DR. Hande Özdinler'in çalışmalarına 2.54 milyon dolarlık bütçe ayırdı.

ntvmsnbc

Güncelleme: 10:32 TSİ 04 Kasım. 2013 Pazartesi

ABD’nin en saygın eğitim kurumlarından Chicago’daki Northwestern Üniversitesi’nde Les Turner ALS Araştırma Laboratuvarı’nın kurucu başkanı Dr. Hande Özdinler, Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) tarafından 2.5 milyon dolarlık rekor destekle ödüllendirildi. Dr. Özdinler bu desteği, Motor Nöron hastalığı olarak da bilinen Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) konusundaki son buluşları sayesinde kazandı.

Hürriyet'in haberine göre, Dr. Özdinler, dünyada ilk defa beyindeki motor nöronları (sinir hücrelerini) ‘floresan yöntemiyle’ izole ederek görmeyi sağlayan çalışmayı gerçekleştirdi. Özdinler ve ekibinin, ölü beyin hücrelerinin floresan yöntemiyle kolayca görülmelerini sağlaması, ALS ve diğer tüm sinir hücre hastalıkları için önemli bir buluş olarak kabul edildi. Bundan böyle, bu hücrelerin ölüm nedenlerinin hücresel, genetik ve mekanizmasal nedenlerini büyük bir titizlik ve doğruluk payı yüksek oranda incelenebilecek.

Dr. Özdinler ve ekibinin buluş ve uygulamaları, “Journal of Neuroscience” ve “Drug Discovery Today” dergilerinde yayınlandı. Haberlerde, Türk doktorun, henüz nedeni ve tedavisi bulunamayan ve çok hızlı ilerleyen ALS’nin anlaşılmasını sağlayabilecek çalışmalarının, bu hastalığa karşı üretilecek ilaçlar için yepyeni bir umut kaynağı olduğu belirtildi.