TDP-43'ü Düzeltebilir miyiz? Dr. Philip Wong, PhD ile...

Ya ALS ve FTD'yi belirtiler başlamadan önce tespit edip tek bir enjeksiyonla tedavi edebilseydik? Bu röportajda, Dr. Yentli "Gently" Soto Albrecht, Johns Hopkins Üniversitesi'nde nörobilimci olan Dr. Philip Wong ile laboratuvarının çığır açan çalışmalarını ele alıyor: TDP-43 disfonksiyonunu erken yakalayan kan bazlı bir biyobelirteç ve TDP-43 başarısız olduğunda beynin "yedek sistemi" olarak hareket etmek üzere tasarlanmış bir gen terapisi.

Dr. Soto Albrecht, ALS ve FTD'ye yatkınlığı olan (yüzde 95 olasılık!) bir C9orf72 tekrar genişlemesi taşıyıcısıdır ve 2024 yılında babasını C9 ALS'den kaybetmiştir. Pennsylvania Üniversitesi'nde MD-PhD eğitimine devam eden ve End the Legacy Topluluk Bilim İrtibat Görevlisi olan Dr. Albrecht, en son ALS/FTD araştırmalarını hastalara, ailelere ve taşıyıcılara erişilebilir kılmayı misyon edinmiştir.

Yazılı versiyonuna buradan ulaşabilirsiniz: www.endthelegacy.org/search-for-a-self-cure

ÖNEMLİ NOKTALAR:

→ Nörofilament hafif zinciri (NfL) gibi mevcut biyobelirteçler ALS'ye özgü değildir ve genellikle semptom başlangıcından sadece 1-3 yıl önce yükselir.

→ Dr. Wong'un laboratuvarı, TDP-43 fonksiyon kaybından kaynaklanan anormal protein parçalarını ("gizli eksonlar" - veya hücre şehrinde olmaması gereken o eğlence parkı) tespit eden antikorlar geliştirdi; bu antikorlar tek bir kan damlasından bile tespit edilebilir.

→ Ekibi, RNA düzenleyici işlevini koruyan ancak toksik kümeler oluşturan kısmı ortadan kaldıran ("soğuk TDP-43") basitleştirilmiş bir TDP-43 versiyonu geliştirdi. Daha fazla bilgi edinmek için contact@syndeolife.com adresinden iletişime geçebilirsiniz.

→ Amaç, geri dönüşü olmayan nöron kaybından önce taşıyıcılarda önleyici olarak kullanılabilecek, kan veya omurilik enjeksiyonu yoluyla uygulanan tek seferlik bir gen terapisidir.

→ ALS hastalarında Faz 1 klinik denemelerinin yaklaşık iki yıl içinde başlaması bekleniyor

→ Hem TDP-43'ü genel olarak hedefleyen hem de UNC13A (hücrenin TDP-43 fonksiyon kaybı nedeniyle kaybettiği "hastane" ve "posta ofisi") gibi belirli alt hedefleri geri kazandıran kombinasyon terapileri, tek başına uygulanan yaklaşımlardan daha güçlü olabilir

GENETİK TAŞIYICI KATILIMININ ÖNEMİ: Bu gelişmelerin hiçbiri, taşıyıcıların uzunlamasına kan örnekleri, lomber ponksiyonlar, MR'lar ve klinik değerlendirmeler (bazen dört ayda bir) için gönüllü olmaları olmadan var olamazdı. Genetik durumunuzu bilmeden bazı çalışmalara katılabilirsiniz.

SIRADAKİ: Kendini İyileştirme Arayışı'nın bir sonraki bölümü için takipte kalın!

BİLİYOR MUYDUNUZ? TDP-43 işlevini kaybettiğinde, hücrenin doğal bir yedek sistemi yoktur; işte tam da bu yüzden Dr. Wong'un laboratuvarı bir tane geliştirdi.

SUNAN:  End the Legacy — Genetik ALS ve FTD

DESTEKLEYENLER: EverythingALS (Care to Cure), Corsalex, PennMed ALS/FTD Karşıtı Eğitim Alanlar

KREDİLER: Yentli Soto Albrecht, PhD tarafından oluşturuldu, Görseller ve Düzenleme: Kaylee Morris, Müzik ve Ses: Andrew Yarovenko, Yardımcı Düzenleme: Jennifer Turner, Ses Düzenleme: Samuel Riegel, Video Çekimi: Brooke Emmerich

İSTEKLERİNİZ VAR MI? Konular veya uzman röportajları için: info@endthelegacy.org  adresine e-posta gönderin.

Genetik taşıyıcılar ve bilim insanlarının hayatta kalmamız için en umut vadeden araştırmaları birlikte finanse ettiği tedavi araştırmalarına destek olmak istiyorsanız, www.pushupsforals.org adresini ziyaret edin.

ARAŞTIRMA ÇALIŞMALARINA KATILIN:

🗣️silviya@everythingals.org adresine e-posta gönderin

→ Genetik ALS/FTD taşıyıcı topluluğu olan @EndtheLegacy'ye katılın—diğerleriyle bağlantı kurun, kaynaklara ve denemelere erişin ve bir tedaviye yönelik araştırmaları yönlendirmeye yardımcı olun: https://www.endthelegacy.org/

ALS'nin %10'u aileseldir. FTD'nin %40'ı aileseldir. Bu hastalıklara kimin yakalanacağını biliyoruz. Bu sadece bir trajedi değil, aynı zamanda bir fırsat. Hadi bunu kullanalım.

ALS ve Zihinsel Değişiklikler: Bilinmesi Faydalı Olabilecek Bir Konu

This file is made available under the 
Creative Commons CC0 1.0 Universal Public Domain Dedication.

ALS’nin yalnızca kasları ve hareketleri etkilediği düşüncesi, uzun yıllar boyunca yaygın bir anlayıştı. Oysa son yıllarda yapılan araştırmalar, bazı ALS hastalarında zihinsel ve davranışsal değişimlerin de görülebildiğini ortaya koyuyor. Bu değişimler genellikle hafif düzeyde olsa da, bazı kişilerde daha belirgin hale gelebiliyor.

Her ALS hastasında olmasa da, neredeyse her iki kişiden birinde planlama, karar verme ya da günlük alışkanlıklarda ince değişiklikler gözlemlenebiliyor. Bu değişiklikler bazen dışarıdan kolay fark edilmez; ama yakın çevre, kişinin eskisinden farklı davrandığını hissedebilir. Örneğin daha çabuk sinirlenme, içine kapanma ya da dikkatin dağılması gibi durumlar yaşanabilir.

Daha az sayıda kişide ise bu değişiklikler frontotemporal demans (FTD) adı verilen bir rahatsızlığın parçası olabilir. FTD, Alzheimer gibi hafızayı doğrudan etkileyen bir demans türü değildir. Bunun yerine, davranışlar ve kişilikte değişimlere yol açabilir. Kişi, daha dürtüsel davranabilir, sosyal ilişkilerinde zorlanabilir ya da kendine özgü alışkanlıklar geliştirebilir.

Bu değişiklikler genellikle zamanla ilerler ve kişiden kişiye farklı şekilde seyredebilir. Her belirti, illa ki FTD olduğu anlamına gelmez; ama fark edildiğinde bir nöroloji uzmanıyla paylaşılması faydalı olabilir.

Peki bu durum neden bazı ALS hastalarında görülürken, bazılarında görülmez? Bazı araştırmalar, ALS ile FTD arasında genetik bir bağ olduğunu gösteriyor. Özellikle C9orf72 adlı bir gen varyantı, hem ALS hem de FTD ile ilişkili olabiliyor. Bu genetik özellik, bazen aynı aile bireylerinde hem ALS’ye hem FTD’ye neden olabiliyor.

Genetik test yaptırmak, bu konudaki belirsizlikleri azaltabilir. Ancak böyle bir kararı tek başına vermek zor olabilir. Bu nedenle, bir genetik danışmanla görüşmek hem bilgi almak hem de kendiniz ve aileniz için en uygun adımı atmak adına iyi bir başlangıç olabilir.

Her ALS hastası bu tür zihinsel değişiklikler yaşamaz. Ancak yaşanıyorsa da bunun fark edilmesi, hem hasta hem de yakınları için süreci daha sağlıklı yürütmek adına kıymetli olabilir. Zihinsel ya da duygusal değişimler konusunda açık ve anlayışlı bir iletişim kurmak, süreci birlikte göğüslemeyi kolaylaştırır.

FTD nasıl teşhis edilir?

Ne yazık ki, frontotemporal demans gözden kaçabilir ve yanlış teşhis edilebilir. FTD'yi teşhis edebilecek tek bir test yoktur. Bir doktor, bir kişinin FTD'si olup olmadığını belirlemek için kişinin aile geçmişini, semptomlarını (belirtileri)  ve kapsamlı bir nöropsikolojik değerlendirmenin sonuçlarını incelemelidir.

Sevdiğiniz kişinin FTD belirtileri gösterdiğinden şüpheleniyorsanız, hem ALS hem de FTD konusunda bilgili bir nörologla görüşebilirsiniz.

FTD'si olan bir kişinin hastalığının ve bunun başkalarını nasıl etkilediğinin farkında olmaması yaygındır. Bu farkındalık eksikliği inkardan kaynaklanmaz. Beyindeki fiziksel değişikliklerden kaynaklanır.  Sevdiğiniz kişiyi ikna etmeye veya FTD'si olduğunu açıklamaya çalışmak zor olabilir ve anlaşılmayabilir. Unutmayın ki bu zorlayıcı yeni davranışlar büyük ihtimalle sevdiğiniz kişinin zorluk çıkarmaya çalışmasından ya da sizin bir şeyleri yanlış yapmanızdan değil, beyindeki değişikliklerden kaynaklanmaktadır.

FTD Nasıl Anlaşılır ve Ne Yapılabilir?

Frontotemporal demans (FTD), bazen fark edilmesi zor ve hatta başka durumlarla karıştırılabilen bir rahatsızlıktır. Çünkü hafızayı doğrudan etkilemez; daha çok davranış ve kişilik değişiklikleriyle kendini gösterir. Bu da tanının gecikmesine ya da yanlış anlaşılmasına neden olabilir.

FTD’yi teşhis etmek için tek bir test yoktur. Tanı koymak için doktorlar, kişinin belirtilerini, aile öyküsünü ve genellikle “nöropsikolojik değerlendirme” adı verilen kapsamlı bir zihin testinin sonuçlarını birlikte değerlendirir.

FTD Tedavi Edilebilir mi?

Bugün için FTD’yi tamamen durduran ya da ortadan kaldıran bir tedavi bulunmuyor. Ancak doğru bir tanı konması, geleceğe dair plan yapmayı, çevrenizdeki destek kaynaklarını organize etmeyi ve günlük yaşamda bazı zorlayıcı durumlara hazırlıklı olmayı kolaylaştırabilir.

FTD tanısı almış bir eşle yaşamak

Tanıdığınız kişinin yavaş yavaş değiştiğini görmek anlamına gelebilir. Bu değişimler sadece davranışlarda değil, duygularda, iletişimde ve ilişkinin tüm yapısında hissedilir. Eskiden anlayışlı olan bir eşin öfkeli, içe kapanık ya da ilgisiz hale gelmesi ilk başta kafa karıştırıcı olabilir. Ancak bu durumun kişinin karakterinden değil, beyninde meydana gelen bir hastalıktan kaynaklandığını bilmek önemlidir. Hastalık ilerledikçe eşin sorumlulukları da artar; bir yandan bakım verirken bir yandan da ilişkide duygusal dengeyi korumaya çalışmak zaman zaman oldukça yorucu olabilir.

Bu süreçte kendinizi yalnız hissetmeniz çok doğal

Kimi günler eşinizle eski bağlarınızı hissettiren anlar yaşanabilir; ancak bunları belirsizlikler ve duygusal iniş çıkışlar izleyebilir. Şüphecilik, suçlamalar, ilgisizlik gibi durumlarla karşılaştığınızda sakin kalmak, olayı büyütmeden geçmek çoğu zaman daha sağlıklı olur. Sosyal çevrenizle bağınızı koparmamaya, destek almaktan çekinmemeye çalışın. Hem siz hem de eşiniz için bu yolculukta duygusal destek, bilinçli bilgi ve anlayış en büyük gücünüz olacaktır.

Unutmayın, bu süreçte yalnız değilsiniz. Doğru bilgi, destek ve anlayışla birlikte, hem sizin hem de sevdiğiniz kişinin yaşam kalitesini korumak mümkün olabilir….

Dr. Alper Kaya

ALS-MNH Derneği

www.als.org.tr

 

 

 

C9orf72 ile ilişkili amyotrofik lateral sklerozlu yetişkinlerde antisens oligonükleotid BIIB078 çalışması durduruldu

C9orf72 ile ilişkili amyotrofik lateral sklerozlu yetişkinlerde antisens oligonükleotid BIIB078'in güvenliği, tolere edilebilirliği ve farmakokinetiği: faz 1, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çoklu artan doz çalışması

C9orf72 genindeki hekzanükleotid tekrar dizisi uzaması, amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) yaygın bir genetik nedenidir. C9orf72'yi hedefleyen herhangi bir tedavi mevcut değildir. BIIB078, C9orf72 mRNA'sını hedefleyen araştırma aşamasındaki bir antisens oligonükleottittir. Bu çalışmada, C9orf72 ile ilişkili ALS'li katılımcılarda BIIB078'in güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetiğini değerlendirmeyi amaçladık.

Yöntemler 

Bu faz 1, randomize kontrollü çalışma altı ülkede (Kanada, İrlanda, Hollanda, İsviçre, İngiltere ve ABD) 22 merkezde gerçekleştirilmiştir. ALS ve C9orf72'de patojenik bir tekrar genişlemesi olan yetişkinler, altı kohort içinde, kohort başına 3:1 oranında İnteraktif Yanıt Teknolojisi aracılığıyla, intratekal bolus enjeksiyon yoluyla BIIB078 (kohort 1-6'da sırasıyla 5 mg, 10 mg, 20 mg, 35 mg, 60 mg veya 90 mg) veya plasebo almak üzere rastgele atanmıştır. Tedavi dönemi, yaklaşık 2 haftada bir uygulanan üç yükleme dozu çalışma tedavisinden ve ardından 1-3. kohortlar için yaklaşık 3 aylık ve 4-6. kohortlar için yaklaşık 6 aylık bir tedavi dönemi boyunca aylık idame dozlarından oluşmuştur. Hastalar ve araştırmacılar tedavi ataması konusunda maskelenmiştir. Birincil sonlanım noktası advers olayların ve ciddi advers olayların insidansıydı. Bu çalışma ClinicalTrials.gov'a (NCT03626012)  kaydedilmiştir ve tamamlanmıştır. 

Bulgular 

10 Eylül 2018 ile 17 Kasım 2021 tarihleri arasında 124 hasta çalışmaya dahil edilmek üzere taranmıştır. 18 hasta çalışma dışı bırakılmış ve 106 katılımcı kaydedilerek 5 mg (n=6), 10 mg (n=9), 20 mg (n=9), 35 mg (n=19), 60 mg (n=18) veya 90 mg (n=18) BIIB078 veya plasebo (n=27) almak üzere rastgele atanmıştır. 106 hastanın 58'i (%55) kadındır. Tüm hastalar en az bir doz çalışma tedavisi almış ve tüm analizlere dahil edilmiştir. Tüm katılımcılar en az bir advers olay (yan etki)  yaşamıştır; advers olayların çoğu hafif veya orta şiddette olmuş ve tedavinin kesilmesine yol açmamıştır. 

BIIB078 ile tedavi edilen katılımcılarda en sık görülen yan etkiler düşme, prosedürel ağrı, baş ağrısı ve post lomber ponksiyon sendromudur. BIIB078'in herhangi bir dozunu alan 79 hastanın 14'ü (%18) ciddi  yan etki) bildirirken, plasebo alan 27 hastanın dokuzu (%33) ciddi advers olay bildirmiştir. BIIB078 alan beş katılımcı ve plasebo alan üç katılımcıda ölümcül yan etki görülmüştür: 10 mg BIIB078 alan bir katılımcıda solunum yetmezliği, 35 mg BIIB078 alan iki katılımcıda ALS kötüleşmesi, 35 mg BIIB078 alan bir katılımcıda travmatik intraserebral hemoraji, 60 mg BIIB078 alan bir katılımcıda pulmoner emboli ve plasebo alan üç katılımcıda solunum yetmezliği. Tüm ölümler raporlayan araştırmacı tarafından çalışma tedavisiyle ilişkili olmadığı şeklinde değerlendirilmiştir.

Yorum 

Bu faz 1 çalışmasının sonuçları değerlendirildiğinde, BIIB078'in klinik çalışması  durdurulmuştur. Ancak, bu sonuçlar, C9orf72 ile ilişkili ALS'nin karmaşık patobiyolojisini anlamamıza katkıda bulunacaktır. Finansman Biogen.

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(24)00216-3/abstract

https://alsnewstoday.com/news/discontinued-therapy-biib078-not-effective-als-trial-data

Amyotrofik lateral sklerozda bilişsel ve nöropsikiyatrik endofenotipler

Amiyotrofik lateral sklerozu olan kişilerin birinci ve ikinci derece akrabaları, daha yüksek oranda nöropsikiyatrik bozukluk bildirmektedir, bu da risk genlerinin akrabalar içinde birden fazla fenotipe neden olan pleiotropik olabileceğini göstermektedir. Bu tür fenotipler, hastalık sorumluluğu ile ilişkilendirilen bir hastalık endofenotipi oluşturabilir. 

Hastalığın potansiyel endofenotiplerini belirlemek için amiyotrofik lateral sklerozlu kişilerin akrabaları arasındaki bilişsel işlevsellik ve nöropsikiyatrik özellikleri doğrudan araştırdık. Aile temelli, kesitsel bir çalışma tasarımında, amyotrofik lateral sklerozu olan kişilerin birinci ve ikinci derece akrabaları (n = 149), derinlemesine bir nöropsikolojik ve nöropsikiyatrik değerlendirme kullanılarak kontrollerle (n = 60) karşılaştırıldı. Alt grup analizleri, aile öyküsünün ve C9orf72 tekrar genişleme durumunun etkisini inceledi (n = 16 pozitif taşıyıcı). 

Amyotrofik lateral sklerozu olan kişilerin akrabaları, kontrollere kıyasla yürütme işlevi, dil ve hafıza görevlerinde daha düşük puanlara sahipti; nesne adlandırma (d = 0.91, P = 0.00001) ve fonemik sözel akıcılık (d = 0.81, P =) üzerinde gözlemlenen büyük etki boyutları 0,0003). Akrabalarda ayrıca kontrollere göre ayrıntılara yönelik daha yüksek otizm bölümü dikkati (d = −0.52, P = 0.005), daha düşük vicdanlılık (d = 0.57, P = 0.003) ve kişilik özelliklerini deneyimlemeye daha düşük açıklık (d = 0.54, P = 0.01) vardı. 

Bu etkiler tipik olarak sporadik, amyotrofik lateral sklerozdan ziyade ailesel olan kişilerin akrabalarında daha büyüktü ve C9orf72 tekrar genişlemesine sahip probandların hem gen taşıyıcısı hem de taşıyıcı olmayan akrabalarında mevcuttu. Otizm ve kişilik özellikleriyle birlikte daha zayıf fonemik akıcılık ve nesne adlandırma, amyotrofik lateral sklerozu olan kişilerin akrabalarında daha sık görülür. C9orf72 tekrar genişlemesini taşıyan soylar arasında, bu özellikler, taşıyıcılık durumlarına bakılmaksızın akrabalarda tanımlandı ve bu, yalnızca C9orf72 genişlemesinin aracılık etmediği, hastalıkla ilişkili bir endofenotipin varlığını düşündürür.

https://academic.oup.com/braincomms/article/5/3/fcad166/7174286?login=false

Biogen ve Ionis, C9orf72 Amyotrofik Lateral Skleroz Araştırma İlacının Faz 1 Çalışma Sonuçlarını Açıkladı

Mart 28, 2022 

C9orf72 ile ilişkili amyotrofik lateral skleroz (ALS) için bir araştırma antisens oligonükleotidi olan BIIB078, klinik olarak fayda göstermediği icin; programın durdurulmasına karar verildi.  

Biogen ve Ionis, ALS araştırmalarını ileriye götürerek, bu ilerleyici ve ölümcül nörodejeneratif hastalığın tüm biçimleri için tedaviler geliştirme konusundaki on yıllık arayışlarına bağlı kalmaya devam edeceklerdir.

Haberin devamı için tıklayınız 

Amyotrofik lateral sklerozda 6.500 tam genom dizisinin yapısal varyasyon analizi

Amyotrofik lateral sklerozda 6.500 tam genom dizisinin yapısal varyasyon analizi

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), ağırlıklı olarak motor nöronların nörodejeneratif bir hastalığıdır. Hastalık uzuvların, gövdenin, diyaframın ve bulbar kasların ilerleyici zayıflığı ile karakterizedir ve tipik olarak 3 yıl içinde solunum yetmezliğinden ölüm meydana gelir. Kötü prognoza rağmen, hayatta kalma oranında önemli farklılıklar vardır ve ALS'li kişilerin %10'u ilk semptomlardan itibaren 8 yıldan fazla yaşar.

İnsanların yaklaşık %25'inde ilk semptom konuşma veya yutma güçlüğüdür ve geri kalanların neredeyse tamamında uzuv zayıflığıdır. Bununla birlikte, insanların yaklaşık %1 ila %2'si diyafragma zayıflığı ve erken solunum yetmezliği ile başlar. Daha büyük ALS riskine yatkınlık oluşturmadan belirli bir başlangıç ​​bölgesine yatkınlık sağlayan hiçbir gen varyantı bulunmamıştır. Örneğin, ALS'nin bir nedeni olan C9orf72 genindeki patolojik hekzanükleotit genişlemesi, bulbar başlangıç ​​riskini artırır. Solunumla başlayan ALS'nin ayrı bir alt grubu temsil etme olasılığı, erken diyafram tutulumuna rağmen, hastalık ilerlemesinin bazı durumlarda şaşırtıcı derecede yavaş olduğu gözlemiyle desteklenmektedir.

Amyotrofik lateral skleroz (ALS) riskine, %60'a varan kalıtsal  bir genetik katkı vardır. Hem Mendel hem de küçük etkili varyantlar tanımlanmıştır, ancak diğer koşullarla ortak olarak, bu tür varyantlar kalıtsallığın yalnızca çok az bir kısmını açıklar. Genomik yapısal varyasyon, açıklanamayan bu kalıtsallığın bir kısmını açıklayabilir. Bu nedenle, bir dizi 25 ALS genindeki yapısal varyasyon ile ALS riski ve fenotipi arasındaki ilişkiyi araştırdık. Beklendiği gibi, C9orf72 genindeki tekrar genişlemesi ALS ile ilişkili olarak tanımlandı. ALS ile ilişkili diğer iki yapısal varyant tanımlandı: VCP geninde inversiyon ve ERBB4 geninde insersiyon. Her üç varyant, hem artan ALS riski hem de spesifik fenotipik hastalık ekspresyon paternleri ile ilişkilendirildi. Solunumla başlayan ALS'si olan kişilerin %70'inden fazlası, genel popülasyonun %25'ine kıyasla ERBB4 eklenmesini barındırmaktadır, bu da solunumla başlayan ALS'nin ayrı bir genetik alt tip olabileceğini düşündürmektedir.

https://www.nature.com/articles/s41525-021-00267-9

BIOGEN, TOFERSEN (BIIB067) FAZ 1/2 KLİNİK ÇALIŞMASI YENİ ARA VERİLERİ SUNACAK

ALS tedavisinde antisense oligonukleotidler 

Biogen Inc. bugün, tofersen'in Faz 1/2 çalışmasının ara sonuçlarını açıkladı. Tofersen, bir antisens oligonükleotittir (ASO). "teyit edilmiş bir süperoksit dismutaz 1 (SOD1) mutasyonu" olan yetişkin ALS hastalarında potansiyel tedavi için çalışılmaktadır. Veriler, PA, Philadelphia'daki Amerikan Nöroloji Akademisi Yıllık Toplantısı'nda (AAN) sunulacak (4-10 Mayıs 2019).

Proof-of-biology ve proof-of-concept elde eden bu çalışmanın ara sonuçları, SOD1-ALS hastalarında tofersen'in etkinliğini ve güvenliğini doğrulamak ve ASO'ların potansiyelini kanıtlamak için bir faz 3 klinik çalışmasının başlatılmasını desteklemektedir.

Kalıtsal Amyotrofik Lateral Sklerozlu (ALS) Yetişkinlerde BIIB067'nin Etkinliği, Güvenliği, Tolerabilitesi, Farmakokinetiği ve Farmakodinamik Çalışması
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02623699

Tofersen (BIIB067) hakkında
Tofersen, SOD1 mutasyonu taşıyan ALS hastalarının tedavisi için geliştirilen bir antisens oligonükleotittir (ASO). Tofersen, SOD1 mRNA'ya bağlanır, RNase-H ile parçalanmasını ve SOD1 protein üretiminin azalmasını sağlar. Bunun SOD1 mutasyonu olan ALS hastalarında mutant SOD1'in toksisitesini azalttığı ve sağkalım süresini uzatarak terapötik fayda sağladığı düşünülmektedir.

C9orf72-İlişkili ALS'nin Tedavisinde BIIB078

C9orf72 ile ilgili ALS teşhisi konan bireyler, BIIB078'in insanda ilk klinik araştırması için seçilen bölgelerde çalışma için kayıt almaya başlamıştır.

Bu çalışma, plasebo alan bir gruba kıyasla artan BIIB078 dozlarının güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetiğini araştırmak için tasarlanmıştır.

Ayrıca, BIIB078'in güvenlik ve tolere edilebilirlik profili, bu gelişim aşamasında yapılan denemelerde olduğu gibi insanlarda henüz tam olarak çalışılmadığından, klinik çalışmaya dahil edilecek katılımcı sayısı sınırlı olacaktır.

Şu anda ABD ve Kanada’da 9 aktif  merkezde başlatılan çalışma en kısa sürede önümüzdeki birkaç ay içinde dünya çapında daha fazla merkezde çalışmanın sürdürülmesi bekleniyor

C9ORF72-İlişkili Amyotrofik Lateral Sklerozlu Yetişkinlerde BIIB078'in Güvenliğini, Tolere Edilebilirliğini ve Farmakokinetiğini Değerlendirmek İçin Bir Çalışma
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03626012

Sporadik ALS Tedavisinde BIIB100

Son olarak, BIIB100, ALS araştırma programa yeni eklenen; sporadik ALS tedavisi için araştırma terapisidir. Haziran 2019 gibi erken bir aşamada ALS tedavisi için BIIB100'ün güvenliğini ve tolere edilebilirliğini araştırmaya başlanacak. Deneme, artan tek bir doz çalışması olacaktır; bu, katılımcı bireylerin tedavinin bir dozunu alacağı anlamına gelir. Çalışma sahaları hastaları kaydettirmeye başladığında daha fazla güncelleme paylaşılacak.

http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-present-new-interim-data-its-phase-12-clinical-study
https://alsadotorg.wordpress.com/2019/05/03/biogen-to-present-promising-results-of-phase-1-2-trial-of-antisense-targeting-sod1/

SOD1 Faz I Antisense Çalışması umut verici! C9orf72 Faz I Antisense Çalışması Başladı

Antisense teknolojisi, University of California San Diego (UCSD) Dr. Don Cleveland'ın laboratuvarında henüz sadece bir fikir olarak ortaya çıktığında  alsa (Amerikan ALS Derneği) ilk yatırımcı olmaktan gurur duyuyor.

2018 yılına geldiğimizde kalıtsal ALS'NİN en yaygın iki nedeni, SOD1 ve C9ORF72 genlerindeki mutasyonları hedef alan antisense ilaçlarında umut verici sonuçlar görüyoruz.

ALS Derneği tarafından finanse edilen araştırmacıların yıllarca sıkı çalışmasından sonra, Biogen yakın zamanda SOD1 antisense faz 1 denemesinin (BIIB067) umut verici sonuçlarını açıkladı. Deneme şimdi bir sonraki klinik aşamaya geçiyor ve C9orf72'yi hedefleyen bir faz 1 antisense denemesi  (BIIB078) başlatılıyor

Faz 1 SOD1 antisens denemesi, ALS Trial ile 70 kişiyi dahil etti ve deneme, BIIB067 için proof-of-biology and proof-of-concept gösterdi. Üç aylık bir süre içinde ALS'li 10 kişide test edilen en yüksek dozda BIIB067, plaseboya kıyasla serebral omurilik sıvısında SOD1 proteininin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azaldığını göstermiştir. Klinik düşüşün yavaşlaması yönünde sayısal eğilim ALSFRS-R  (Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği-Revize) ile ölçülmüştür.

Bu cesaretlendirici ara sonuçlarla, Biogen acilen BIIB067'yi önemli bir pivot çalışmaya doğru ilerletiyor. Bu, Biogen'in temel çalışmanın sonuçlarını kullanabileceği anlamına gelir. Olumlu onuçlanırsa, FDA'ya yeni bir ilaç başvurusu yapmak için temel olarak kullanabilirler.

Biogen açıklaması:

Sevgili ALS topluluğu üyeleri,

2019'a baktığımızda, ALS için tedavi araştırmaları ile ilgili olarak bu hastalığın etkilendiği dünyadaki herkese bir güncelleme sunmak istedik.

Ailemiz ALS için BIIB067 ve BIIB078 araştırma terapilerimizin gelişimini hızlandıracak ortağımız Ionis Pharmaceuticals ile birlikte önemli bir  gelişme kaydettik. BIIB067, yetişkinlerde ALS'yi süperoksit dismutaz 1 (SOD1) geninde doğrulanmış mutasyonlarla tedavi etmek için tasarlanmıştır. BIIB078, ALS'in önde gelen ailesel nedeni olan kromozom 9 (open reading frame) 72 (C9ORF72) mutasyonunu hedefliyor.

Her iki ALS Tipinde de çalışmalarımız devam ediyor ve bazı önemli güncellemeleri sizinle paylaşmak istedik:

"SOD-1 ile ilgili ALS" için BIIB067

BIIB067 Faz 1 çalışmamız yakın zamanda kayıt işlemini tamamladı. Bu çalışmaya toplam 70 kişi kaydoldu.
BIIB067'nin ek bir çalışması devam etmekte olup, sonuçları daha uzun bir süre boyunca değerlendirilmektedir.
6 Aralık'ta, bu faz1 çalışmasının geçici bir analizinin yanı sıra, Biogen’in Ionis Pharmaceuticals’tan SOD1 ALS de BIIB067’yi geliştirmek ve ticarileştirmek için bir lisans alma kararından olumlu sonuçlar aldık.
Geçici analizin sonuçları cesaret verici idi ve Biogen acilen BIIB067'yi önemli bir klinik çalışmaya doğru ilerletiyor, bu da potansiyel olarak resmi başvuru  için temel teşkil edebileceği anlamına geliyor. Çalışma zamanlaması ve kayıt planları henüz doğrulanmadı, ancak bunları mümkün olan en kısa sürede ileteceğiz.
BIIB067 programının durumu hakkında daha fazla bilgiyi burada bulabilirsiniz:
http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-exercises-option-ionis-develop-and-commercialize

"C9ORF27 İlgili ALS" için BIIB078

BIIB078 için 1. Faz klinik çalışmamız bu sonbaharda başlatıldı ve hastalara ilk doz verildi. Kaydı olabildiğince acilen tamamlamak için 12 ABD merkezinin yanı sıra birkaç ay içinde Kanada’daki ve Avrupa’daki bazı sitelerin de açılmasını ve kaydolmasını umuyoruz.
Bu çalışmalar, araştırma tedavilerinin güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetik profilini daha iyi anlamamıza ve gelecekteki çalışmalar için uygun plan yapmamıza yardımcı olacaktır.

ALS topluluğundaki klinik denemelerden birine katılmayı seçen çalışanlara ve biliminsanlarına olan minnettarız. Çığır açan klinik araştırma, ALS ile yaşayan ve klinik bir çalışmaya katılmaya istekli olan kişilerin taahhütleri olmadan gerçekleştirilemez.

Bir çalışmaya katılmak isteyen herkesi ağırlayabilmeyi dilerken, erken aşamalardaki klinik çalışmalar genellikle az sayıda katılımcıyı kaydetmekte ve sınırlı sayıda sahaya sahip olmaktadır. Bunun, özellikle az sayıda tedavi seçeneği olduğunda, araştırma bileşiklerine erişmeye istekli insanlar için çok sinir bozucu olabileceğini kabul ediyoruz.

Çalışmalarımıza katılım için gösterilen büyük ilgi bizi şaşırtıyor. Araştırmacıların bir çalışmayı doğru şekilde yürütmek ve bizim için çalışma verilerini değerlendirmek için ihtiyaç duydukları kaynaklara sahip olmalarını sağlayarak çalışma katılımcısı deneyimini optimize etmek için çalışma sahaları ve araştırmacılarla yorulmadan çalıştığımızı lütfen unutmayın.

Amacımız, her iki çalışmanın verilerini olabildiğince çabuk değerlendirmek, gelişim programlarımızı ileriye taşımaya ve gelecekteki çalışmaları ilerletmeye yardımcı olacak uygun güvenlik ve etkinlik sinyalleri aramaktır.

2019 yılında, gelişim planlarımızda, Biogen klinik araştırmalarına katılım fırsatları da dahil olmak üzere, ilerleme hakkında üç aylık güncellemeler sunmaya devam edeceğiz. Biyogen, ALS için bir tedavi bulmaya kararlıdır. Bu taahhüt çalışmalarımıza katılan bireylere, ailelerine, bakıcılarına ve daha büyük ALS topluluğuna kadar uzanıyor.

Klinik deneme kaydı hakkında daha fazla bilgi veya kaynaklar için lütfen patientcenter@biogen.com adresine gidin.