Amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalığına ilişkin araştırmalarda çığır açan bir gelişme yaşandı. Umeå Üniversitesi'ndeki bilim insanları, ALS hastalığının özellikle agresif bir formuna sahip bir hastada hastalığın ilerlemesinin, yeni bir gen terapisinin kullanılmasıyla önemli ölçüde yavaşladığını bildirdi. İlaç tedavisini dört yıl boyunca kullandıktan sonra hasta hâlâ merdiven çıkabiliyor, sandalyesinden kalkabiliyor, iyi yemek yiyip konuşabiliyor, aktif ve sosyal açıdan doyurucu bir hayat yaşayabiliyor.
– Önemli bir keşif, hastalığa neden olan SOD1 proteininin seviyelerini önemli ölçüde azaltmanın ve aynı zamanda hastalığın daha fazla ilerlemesi üzerindeki net bir engelleyici etkinin ölçülmesinin artık mümkün olmasıdır. Hastaya 2020 baharının başlarında nöroloji servisinde teşhis koyduğumuzda hastanın prognozu en iyi ihtimalle 1,5-2 yıl hayatta kalma idi. Hasta beklentilerin çok çok ötesine geçti
Hasta, SOD1 genindeki bir mutasyonun neden olduğu, özellikle agresif bir ALS hastalığı formuna sahip olan güney İsveç'teki bir aileden geliyor. Bir akrabasına ALS teşhisi konduğunda hasta, Umeå Üniversitesi'ndeki ALS araştırma ekibine araştırma amacıyla bir kan örneği bıraktı ancak genetik testin sonuçlarını öğrenmemeyi tercih etti. Ancak hasta hastalık geninin taşıyıcısıydı ve dört yıl önce kas güçsüzlüğü yaşadıktan sonra hasta kendisinin de bu durumdan muzdarip olduğunu fark etti. Hasta hemen Kuzey İsveç Üniversite Hastanesi'ndeki sağlık ekibi tarafından müdahale edildi ve hastaya erken evre ALS hastalığı teşhisi konuldu.
Hasta, 2020 yazından bu yana, ilaç şirketi Biogen'in sponsorluğunda, motor nöronlarda SOD1 proteininin yanlış katlanmasına ve toplanmasına neden olan SOD1 mutasyonları olan hastalar için geliştirilen yeni bir gen terapisini değerlendiren faz 3 çalışmasına katılıyor. Hasta, her dört haftada bir Danimarka'nın Kopenhag kentindeki bir üniversite hastanesinde deneysel tedavi görüyor.
Biyobelirteç neredeyse yüzde 90 oranında azaldı
2020 yılında teşhis konduğunda, hastanın sinir hücrelerinin parçalanmasını gösteren bir biyobelirteç olan nörofilament L maddesinin seviyeleri çok yüksekti. Şimdi, dört yıl sonra, seviyeler neredeyse yüzde 90 oranında azaldı.
– Hastaya Nisan 2020'de Kuzey İsveç Üniversite Hastanesi'nde teşhis konulduğunda, nörofilament L düzeyinin litre başına 11.000 nanogram kadar yüksek olduğunu ölçtük; bu, bir ALS hastası için bile yüksek bir rakam. En son örnekte, yeni ilacın 50 enjeksiyonundan sonra seviye 1.200'den 1.290'a düştü; bu da hastalık göstergesinde önemli bir düşüş anlamına geliyor. Hastanın yaş grubundaki bir kişi için normal seviye 560'ın altındadır. Kandaki nörofilament seviyesi ise son hastane ziyaretinde normal seviyelere gerileyerek 12'ye kadar geriledi. Peter Andersen, normal seviyenin 13'ten az olduğunu söylüyor.
ALSFRSR ölçeği kullanılarak ölçülen hastanın fonksiyon düzeyi, sağlıklı bir bireye göre azalmıştır (48 puan), ancak son 18 ay boyunca neredeyse aynı seviyede, 35 ila 37 puan civarında kalmıştır; bu, hastanın fonksiyonelliğinin azaldığı anlamına gelir. düzeyi sağlıklı bir bireye göre yaklaşık yüzde 26 oranında azalır.
Hastanın sahip olduğu bu agresif tip ALS gen mutasyonuna sahip bir kişi genellikle her ay 1-1,5 puan kaybeder. Bu, tedavi olmasaydı hastalığın beklenen ilerlemesinin çok hızlı olacağı ve 6-12 ay içinde ciddi sakatlığa yol açacağı ve büyük olasılıkla hastanın 2021'de ölümüne yol açacağı anlamına geliyor.
İlham
Klinik Bilimler Bölümü'nde Peter Andersen ile birlikte çalışan nörolog ve araştırmacı Karin Forsberg, bu hastanın, hastalığın başlangıcından dört yıl sonra bile az çok engelsiz bir şekilde merdivenleri çıkabildiğini görmek bir bakıma mucize, diyor. SOD1 ve ALS'yi yirmi yılı aşkın süredir araştırıyor.
– İlaç tedavisini bu şekilde başarmak büyük bir başarı ve ilhamdır. Ancak bu hiçbir şekilde işin bittiği anlamına gelmez. Bu sadece başlangıç. Söz konusu ilacın tedavi edici bir tedavi teşkil etmediğini ancak hastalığın ilerlemesini frenleyebilecek gibi göründüğünü de unutmamak gerekir. ALS hastalarına yönelik farmasötik tedavilerin daha da geliştirilmesi konusunda bize büyük umut veriyor.
ALS hastalığının birçok türü vardır ve yalnızca yüzde 2 ila 6'sında SOD1 genindeki bir mutasyonun neden olduğu ALS hastalığı vardır. Birçoğunda hastalığın ailesel bir formu vardır, ancak sporadik ALS vakalarında da SOD1'deki mutasyonlar bulunmuştur.
– Bu ilacın diğer ALS hastalığı türleri üzerinde de benzer bir etkisinin olup olmadığı şu an için bilinmiyor. Peter Andersen, konuyla ilgili daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu söylüyor.
Hasta, 2020 yazında çalışmaya ilk katıldığında yapabildiği hemen hemen her şeyi hâlâ yapabiliyor; konuşması etkilenmiyor ve her şeyi kendisi yapmayı başarıyor, çimleri biçiyor, alışverişe çıkıyor ve kendi bakımıyla ilgileniyor. çocuklar. Mental olarak da kendini çok daha iyi hissediyor çünkü artık umutlu olmaya cesaret ediyor.
"Bu sadece başlangıç"
Hastanın katıldığı çalışma bu yaz sona eriyor. İlaç henüz İsveç'te mevcut değil, ancak Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandı ve 23 Şubat 2024'te Avrupa İlaç Ajansı (EMA) ilacın SOD1 genine sahip hastalarda kullanılmasını önerdi. Avrupa Birliği içindeki mutasyonlar.
Ancak İsveç'teki Yeni Terapiler Konseyi, bölgesel sağlık hizmeti sağlayıcılarından Diş ve İlaç Yardımları Ajansı tarafından sağlık açısından ekonomik bir değerlendirme sağlanana kadar ilacı reçete etmemelerini istedi
– Bir sonraki adımımız bu ilacı alan hastalardan elde edilen sonuçları incelemek. Bazıları için işe yaradı, ancak hepsi aynı olumlu etkiyi görmedi. Bu bir dozaj sorunu olabilir veya tedavinin hangi hastalık aşamasında başlatıldığı olabilir. Belki süreci tamamen durdurmak için ek ilaçlara ihtiyaç vardır? Bunlar şimdi denememiz ve cevaplamamız gereken sorular. Karin Forsberg, bunun yalnızca başlangıç olduğunu söylüyor.
Tedavinin, hastanın sahip olduğu ALS hastalığının türüne göre verileceği ve büyük olasılıkla bir ilaç kombinasyonu gerektireceği bir gelecek hayal ediyor. Diğer ALS türlerine sahip hasta grupları için eşdeğer ilaçların geliştirilebilmesi için yeni ilaç hedefleri bulmak amacıyla hem İsveç'te hem de uluslararası alanda pek çok araştırma yapıldığını vurguluyor ve bunun gerçekleşeceğinden umutlu olduğunu vurguluyor.
– Hastadan toplanan numunelerde hastalık sürecinin devam ettiğini ancak hastanın vücudunun bunu telafi edebildiğini ölçebiliyoruz. Şimdi bile, hasta bu yeni gen terapisi ilacını almaya başladıktan dört yıl sonra. Peter Andersen, İsveç Etik İnceleme Otoritesi'nin bu çalışmalara katılımı onayladı ve birkaç yıl sonra, diğer katılımcı ülkelerdeki ALS doktorları gibi biz de tedavi edilen birçok hasta üzerinde açık bir klinik etki gördüğümüzü söylüyor.
– Bir sonraki adım, bu ilaçla tedavinin aktive ettiği görünen telafi edici mekanizmaları incelemek için İsveç Etik İnceleme Otoritesinden onay almak olacak. Burada, sinir sisteminin önceden bilinmeyen kısımlarının nasıl çalıştığına dair içgörü elde etme ve daha da iyi yeni ilaçlar geliştirme fırsatı doğabilir.
ALS hastası ve Peter Andersen'ın videosu
Klinik Bilimler Bölümü'nde baş nörolog ve profesör olan Peter Andersen, çalışma hakkında konuşuyor ve ALS hastasının Kuzey İsveç Üniversite Hastanesi'nde testler yaptığı görülüyor.
Daha fazlasını öğrenin ve ALS Research Umeå web sayfasında Peter Andersen ve Karin Forsberg ile yapılan röportajın daha uzun versiyonunu izleyin .
https://www.umu.se/en/research/groups/als-research3/
Arkaplan bilgisi
ALS hastalığının pek çok türü vardır; bazılarına ailesel ALS adı verilen kalıtsal bir gen mutasyonu neden olur, ancak çoğu durumda nedeni bilinmemektedir.
Tüm ALS hastalarının yaklaşık yüzde 2 ila 6'sında aynı adı taşıyan proteini kodlayan SOD1 geninde kalıtsal bir mutasyon vardır. SOD1 proteini vücudun tüm hücrelerinde bulunur ve normal işlevi antioksidan olarak adlandırılan serbest radikalleri nötralize etmektir.
3. aşama VALOR çalışmasının farmasötik ilacı tofersen veya Qalsody'dir (Biogen). SOD1 enzimini kodlayan gen okunduğunda oluşan mRNA'nın parçalanmasına neden olan bir antisens oligonükleotiddir (ASO). Sonuç olarak yeni SOD1 proteininin sentezi azalır. Bu, ilacın SOD1 oluşumunu engellediği anlamına gelir
Tofersen yalnızca SOD1 gen mutasyonu olan hastalar üzerinde test edildi, başka herhangi bir ALS hastalığı türü olan hastalar üzerinde test edilmedi.
VALOR çalışmasının ilk altı ayında katılımcı hastalara tofersen veya plasebo verildi. Bundan sonra hastalar, herkese aktif ilacın, yani tofersen'in verildiği çalışmanın açık etiketli uzatmasına (OLE) devam etti. VALOR'un OLE kısmı yakında sona erecek. İsveçli hastaların da katıldığı daha önceki bir faz 2 çalışmada tofersen farklı dozajlarda (20, 40, 60 veya 100 miligram) verilmiş ve en yüksek dozun en iyi doz olduğu belirlenmiştir.
İlaç omurilik sıvısına enjeksiyon yoluyla uygulanıyor ve lomber ponksiyon yapılmasını gerektiriyor, bu da hastanın ilacı almasıyla bağlantılı olarak bazı küçük baş ağrılarına ve sırt ağrısına neden oluyor. Bunun dışında hasta çok az yan etki yaşadı ve tedaviye başladığından beri hastalığının daha stabil olduğunu düşünüyor.
İlaç çalışması birçok ülkede gerçekleştirildi ve İsveçli hastayla ilgili eşit derecede umut verici sonuçlar, diğerlerinin yanı sıra Almanya, Belçika, ABD ve Kanada'daki araştırmacılar tarafından da rapor edildi. Bu değerlendirmeler ilacı geliştiren ilaç firmasından bağımsız olarak yapılmıştır.
SOD1 ALS hastalığı olan hastalarda görülen ümit verici sonuçlar, SOD1 mutasyonunun sağlıklı taşıyıcılarında tofersen ile erken tedavinin değerlendirildiği ATLAS çalışmasına ilham kaynağı olmuştur. ATLAS çalışması 2021 yılında başladı ve halen devam ediyor.
