SOD 1 MUTASYONLU ALS HASTALARINA DUYURU!

Biogen firmasının globalde yürüttüğü “Expanded Access Program for Tofersen in Participants With Superoxide Dismutase 1-Amyotropic Lateral Sclerosis (NCT04972487)” isimli İnsani Amaçlı Erken Erişim Programına katılmak isteyenler bu formu doldurunuz.

Bu form sadece SOD 1 mutasyonu olan ALS hastaları için ALS-MNH Derneği tarafından hazırlanmıştır. Kişisel bilgileriniz KVKK güvencesindedir. İsim paylaşmak istemeyenler rumuz veya isim, soyadı başharfi kullanabilir.

https://forms.gle/YF6X6CbtXveF1Lex9

Tofersen (BIIB067) Hakkında

Tofersen Hakkında

Daha önce IONIS-SOD1Rx olarak adlandırılan Tofersen (BIIB067), ailesel amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) ilerlemesini yavaşlatmaya yönelik bir araştırma tedavisidir. Terapi, Ionis Pharmaceuticals ve Biogen arasındaki iş birliğiyle geliştirildi, ancak şu anda yalnızca Biogen tarafından geliştiriliyor.

Tofersen nasıl çalışır?

ALS, motor nöronların (kasların hareketini kontrol eden sinir hücreleri) hasar görmesi ve ölümünün sonucunda kas kontrolünün kaybına ve ölüme yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalığın kesin nedeni bilinmemektedir, ancak bazı kalıtsal ALS biçimlerine süperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki bir mutasyon neden olur. SOD1, zararlı radikal oksijen moleküllerini nötralize eden bir proteini kodlar. Mutasyonlar SOD1 enziminin yanlış katlanmış proteinin toksik birikmesine yol açabilir.

Tofersen, bir tür antisens oligonukleotid tedavisidir. SOD1 mRNA'ya özel olarak bağlanmak üzere tasarlanmış yapay olarak oluşturulmuş bir DNA parçasıdır (mRNA, hücrenin mekanizması tarafından protein yapmak için kullanılan bir genin geçici bir kopyasıdır). Tofersen, SOD1 mRNA'ya bağlanarak bozunmayı hedefler ve mesajın okunmasını engeller, böylece tofersen   SOD1 protein üretimini durdurur. SOD1 protein seviyelerini azaltarak, bu ALS formunun ilerlemesini yavaşlatabilir.

Klinik deneylerde Tofersen

SOD1 ile ilişkili ailesel ALS hastalarında Tofersen'in güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve aktivitesini değerlendiren bir Faz 1 klinik deneyi (NCT01041222) tamamlanmıştır. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü deneme, 33 hastada dört farklı tofersen dozunu test etti. Katılımcılar 12 saatlik bir süre boyunca 0,15 mg, 0,5 mg, 1,5 mg veya 3 mg tedavi aldı. Daha sonra tedaviyi takiben 28 gün boyunca değerlendirildiler. Tofersen tedavisine yanıt olarak ciddi bir yan etki gözlenmedi ve en yaygın yan etkiler, spinal baş ağrısı olarak da bilinen lomber ponksiyon sonrası sendromu, enjeksiyondan kaynaklanan sırt ağrısı ve mide bulantısıydı. Sonuçlar tıp dergisinde yayınlanmaktadır (Lancet Nöroloji)

Ardından, ikinci ve daha büyük bir Faz 3 denemesi (NCT02623699) başlatıldı (*) . Deneme 72 hastayı çalışmaya aldı.   ABD Kanada, Avrupa ve Birleşik Krallık'tan 40 merkezde yapılan randomize, plasebo kontrollü çalışmanın amacı, Tofersen’in güvenliğini ve tolere edilebilirliğini doğrulamak ve  Tofersen’in hastaların omurilik sıvısındaki SOD1 protein seviyeleri üzerindeki etkilerini de değerlendirmekti. 

17 EKİM 2021 tarihinde Biogen, Tofersen Faz 3 Çalışmasından Ve SOD1-ALS'deki Açık Etiket Uzantısından Topline Sonuçlarını Açıkladı. VALOR'da, birincil analiz (daha hızlı ilerleyen) popülasyondaki revize edilmiş Amyotrofik Lateral Skleroz Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeği (ALSFRS-R) toplam puanında temelden 28. haftaya değişimin birincil etkinlik uç noktası, eklem-derece analizi ile ölçüldüğünde istatistiksel öneme ulaşmamıştır (fark 1.2; p=0.97)

Bu denemeyi tamamlayan hastalar, Tofersen’in uzun vadeli güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendiren başka bir çalışmaya (NCT03070119) katılmaya davet edilecektir. (**) 

(*) An Efficacy, Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Study of BIIB067 in Adults With Inherited Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) (VALOR (Part C))

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02623699

(**)  Long-Term Evaluation of BIIB067

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03070119

Temel Dahil Etme Kriterleri:

Süperoksit dismutaz 1-amyotrofik lateral skleroz (SOD1-ALS) tanısı almış olmalı ve Çalışma 233AS101'in (NCT02623699) A, B veya C Bölümlerinden biri için Çalışma Sonu Ziyaretini tamamlamış olmalıdır (yani geri çekilmemiş).

Biogen ve EAP 

Klinik çalışmalar, hastaların araştırma tedavilerine erişmesinin ana yoludur.

Biogen'in klinik çalışmaları, araştırma tedavilerinin güvenliğini ve etkinliğini test etmek için yapılır, böylece düzenleyici otoriteler - ABD'deki FDA ve Avrupa'daki EMA gibi - bu tedavilerin bir hastalık tedavisi olarak onaylanıp onaylanamayacağına karar verebilir. Biogen, bu düzenleyici kurumlara bir araştırma tedavisinin insanlara faydalı olup olmadığını belirlemek için ihtiyaç duydukları verileri sağlayacak klinik çalışmalar tasarlamaya ve çalıştırmaya çalışır.

Bir klinik deneye katılmak için hastanın dahil etme/dışlama (uygunluk) kriterlerini karşılaması gerekir. Bu kriterler önemlidir, çünkü araştırmacıların katılabilecek kişileri belirlemelerine yardımcı olmaktır. Kriterler ayrıca araştırmacıların bir hastalığın benzer özelliklerine sahip bir grup insanı tanımlamasına yardımcı olur ve araştırmacıların araştırma tedavisini değerlendirmelerini daha kolay ve hızlı hale getirir. 

Buna ek olarak, karşılanmayan kritik ihtiyaç durumunda Biogen, yerel yönetmeliklerle bu tür programlara izin verilen ve gelecekteki erişimin sağlanabileceği ülkelerde, devam eden erken erişim programına (EAP) uygunluğu SOD1-ALS'li tüm kişilere ulaşacak şekilde genişletmiştir. EAP programları, tedavi ticari olarak lisans alınmadan önce hastaların bir ilaca ücretsiz olarak erişmelerini sağlar.

Sağlık Profesyonelleri, MedicineAccess@clinigengroup.com adresine e-posta göndererek dahil etme/hariç tutma kriterlerini karşılayan hastalar adına talepte bulunabilir.

https://www.biogen.com/en_us/access-programs.html

Türk Nöroloji Derneği Tofersen konusunda açıklaması: 

https://www.noroloji.org.tr/haber/1045/turk-noroloji-dernegi-noromuskuler-hastaliklar-calisma-grubunun-als-hastalarinda

Tofersen (BIIB067) Hakkında SSS

S: Çalışma hangi aşamada?

Y: Faz III / Tofersen uzun süreli etkilerinin Değerlendirilmesi:

S: Bu çalışmaya kimler katılabilir?

Y: Süperoksit dismutaz 1-amyotrofik lateral skleroz (SOD1-ALS) tanısı almış olmalı ve Çalışma 233AS101’in (NCT02623699) A, B veya C Bölümlerinden biri için Çalışma Sonu Ziyaretini tamamlamış olmalıdır (yani geri çekilmemiş).

S: Çalışma merkezleri hangi ülkelerdedir?

Y: Amerika, İngiltere, Kanada, Japonya, Belçika, Fransa, Almanya, İtalya, Yeni Zelanda

S: Türkiye’de çalışma merkezi var mı?

Y: Bioen firması çalışma için Türkiye ile temas kurmamıştır.

S: Tofersen FDA onayı almış mı?

Y: Hayır, FazIII çalışması sonuçları bekleniyor

S: Sonuçlar ne zaman bekleniyor?

Y: Haziran, 2024

 

FDA, SOD1 ALS için APB-102 Gen Terapisi için Fast Track ataması yaptı

CAMBRIDGE MA. , 28 Temmuz 2021  (Business Wire) – Nadir genetik hastalıkları olan hastalar için yeni tedavi seçenekleri geliştiren yenilikçi bir gen tedavisi şirketi olan Apic Bio, Inc. , bugün ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) Fast Track ataması verdiğini duyurdu. APB-102, Şirketin SOD1 amyotrofik lateral sklerozu (ALS) tedavi etmek için tasarlanmış lider gen tedavisi adayıdır. Apic, 2022'nin başlarında Faz 1/2 klinik çalışmasına başlamayı planlıyor.

FDA'nın Fast Track programı, önemli yeni ilaçların hastaya daha erken ulaşmasını sağlayarak, ciddi durumları tedavi etmek ve karşılanmayan bir tıbbi ihtiyacı karşılamak için ilaçların geliştirilmesini kolaylaştırır ve gözden geçirilmesini hızlandırır. Fast Track ataması alan ilaçlar, geliştirme planlarını ve klinik deney tasarımını tartışmak için FDA ile daha sık toplantılar ve yazılı iletişim için uygundur.

Faz 1/2 klinik denemesi, SOD1 ALS mutasyonları olan hastalarda intratekal olarak uygulanan APB-102'nin güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve etkinliğini değerlendirmek için çok merkezli, üç bölümlü bir çalışmadır.

SOD1 ALS hakkında

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), motor nöronların kaybı ile karakterize, kas zayıflığına ve nihayetinde felce yol açan ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır. Çoğu hasta, solunum yetmezliği nedeniyle hastalığın başlangıcından sonraki beş yıl içinde ölümle karşı karşıya kalır. ALS'ye çoklu genetik mutasyonlar neden olabilir ve sporadik (spontan mutasyonlar) veya ailesel (kalıtsal mutasyonlar) olabilir. Ailesel mutasyonlar, ALS vakalarının yaklaşık yüzde onu oluşturur ve bunların yaklaşık yüzde yirmisi, süperoksit dismutaz 1 enzimini kodlayan SOD1 genindeki bir mutasyonla bağlantılıdır. süperoksit dismutaz 1 (SOD1) proteini (bir fonksiyon kazancı mutasyonu). Mevcut onaylı ALS tedavileri, hastalığın altında yatan genetik nedenleri ele almadan yalnızca hastalığın ilerlemesini geciktirir.

APB-102 Hakkında

APB-102, SOD1 ALS'nin potansiyel tedavisi için değerlendirilmekte olan bir gen terapisi adayıdır. APB-102, bir anti-SOD1 yapay mikroRNA'sını ifade eden bir rekombinant AAVrh10 vektörüdür. MikroRNA, SOD1 mRNA'ya bağlanır ve böylece hastalığın bu formuna sahip hastalarda mutant proteinin üretimini azaltır. Mutant SOD1 protein seviyelerinin azaltılması, motor nöronların hayatta kalmasını ve işlevini iyileştirebilir ve potansiyel olarak SOD1'e bağlı ALS'li kişilere terapötik bir fayda sağlayabilir. APB-102, ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nden Yetim İlaç ve Fast Track unvanını aldı.

Kaynak 

SOD1 ALS için Faz 1–2 Antisens Oligonükleotid (Tofersen) Denemesi

Özet

Tofersen, SOD1 protein sentezini azaltmak için (SOD1) haberci RNA'nın bozunmasına aracılık eden antisens bir oligonükleotiddir. SOD1 mutasyonlarına bağlı olarak gelişen amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) tedavisi için tofersen intratekal uygulaması araştırılmaktadır.

YÖNTEMLER

SOD1 mutasyonları nedeniyle ALS'li erişkinlerde toferseni değerlendiren faz 1-2 artan doz çalışması gerçekleştirdik. Her bir doz kohortunda (20, 40, 60 veya 100 mg), katılımcılar 12 hafta boyunca intratekal olarak uygulanan beş doz tofersen veya plasebo almak için rastgele 3: 1 oranında seçildiler. Birincil sonuçlar güvenlik ve farmakokinetik idi. İkincil sonuç, 85. günde beyin omurilik sıvısı (BOS) SOD1 konsantrasyonunda başlangıçtaki değişiklikti. Klinik fonksiyon ve yaşamsal kapasite ölçüldü.

SONUÇLAR

Toplam 50 katılımcı randomizasyona tabi tutulmuş ve analizlere dahil edilmiştir; 48 katılımcı planlanan beş dozu da aldı. Çoğu katılımcıda lomber ponksiyonla ilişkili yan etkiler gözlendi. BOS beyaz hücre sayımı ve proteindeki yükselmeler, tofersen alan 4 ve 5 katılımcıda sırasıyla yan etkiler olarak bildirilmiştir. Tofersen alan katılımcılar arasında biri 137. günde pulmoner emboli, 152. günde solunum yetmezliğinden öldü; plasebo grubundaki bir katılımcı 52. günde solunum yetmezliğinden öldü. 85. günde tofersen grupları ile plasebo grubu arasındaki BOS SOD1 konsantrasyonundaki başlangıçtaki değişiklikteki fark 2 puan (% 95 güven aralığı [CI]), −18 ila 27) 20 mg doz için, −25 yüzde puan (% 95 CI, −40 ila C5) 40 mg doz için, −19 yüzde puan (% 95 CI, −35 ila 2) 100 mg doz için 60 mg doz ve −33 yüzde puan (% 95 CI, −47 ila −16).

YORUM

SOD1 mutasyonlarına bağlı ALS'li erişkinlerde, CSF SOD1 konsantrasyonları 12 haftalık bir süre boyunca intratekal olarak uygulanan en yüksek toferin konsantrasyonunda azalmıştır. Tofersen alan bazı katılımcılarda BOS pleositozu meydana geldi. Çoğu katılımcıda lomber ponksiyonla ilişkili yan etkiler gözlendi.

(Biogen tarafından finanse edilmektedir; ClinicalTrials.gov numarası, NCT02623699.)

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2003715

ALS tedavisinde antisense oligonukleotidler / Güncelleme

Daha önce bilimsel araştırma haberi olarak paylaştığımız haberin güncellemesi:

https://turkals.blogspot.com/2019/05/bi-ogen-tofersen-biib067-faz-12-klinik.html

Biogen Inc. bugün, tofersen'in Faz 1/2 çalışmasının ara sonuçlarını açıkladı. Tofersen, bir antisens oligonükleotittir (ASO). "teyit edilmiş bir süperoksit dismutaz 1 (SOD1) mutasyonu" olan yetişkin ALS hastalarında potansiyel tedavi için çalışılmaktadır. Veriler, PA, Philadelphia'daki Amerikan Nöroloji Akademisi Yıllık Toplantısı'nda (AAN) sunulacak (4-10 Mayıs 2019).

Proof-of-biology ve proof-of-concept elde eden bu çalışmanın ara sonuçları, SOD1-ALS hastalarında tofersen'in etkinliğini ve güvenliğini doğrulamak ve ASO'ların potansiyelini kanıtlamak için bir faz 3 klinik çalışmasının başlatılmasını desteklemektedir.

Kalıtsal Amyotrofik Lateral Sklerozlu (ALS) Yetişkinlerde BIIB067'nin Etkinliği, Güvenliği, Tolerabilitesi, Farmakokinetiği ve Farmakodinamik Çalışması

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02623699

Tofersen (BIIB067) hakkında

Tofersen, SOD1 mutasyonu taşıyan ALS hastalarının tedavisi için geliştirilen bir antisens oligonükleotittir (ASO). Tofersen, SOD1 mRNA'ya bağlanır, RNase-H ile parçalanmasını ve SOD1 protein üretiminin azalmasını sağlar. Bunun SOD1 mutasyonu olan ALS hastalarında mutant SOD1'in toksisitesini azalttığı ve sağkalım süresini uzatarak terapötik fayda sağladığı düşünülmektedir.

Çalışma için Amerika, Kanada, Fransa, Belçika ve Ingiltere'de hasta kayıtları başlamıştı. Kriterlere göre 3 ayrı grup hasta kaydediliyor.

Çalışma FazIII aşamasında devam ediyor. Şu anda rutin bir ilaç /tedavi olarak henüz piyasada mevcut değildir.

Sosyal medyada dolaşan bu video, çalışmaya kabul edilen, SOD 1 mutasyonu tesbit edilmiş bir ALS hastasına aittir. Resmî bir paylaşım değildir. Tek videodan bilimsel bir sonuç çıkarmak mantıklı olmaz.

Sonuç: Gen tedavisi gelecekte öncelikle bilinen mutasyonlar üzerine yoğunlaşmaktadır. SOD1 mutasyonlu Ailesel ALS hastaları için önemli bir gelişme olduğunu söyleyebiliriz. Sırada C9orf72 mutasyonu olan hastalarda daha sonra da Sporadik ALS hastalarında büyük umut vadetmektedir.

https://www.facebook.com/dana.laustrupengel/videos/10217336688748127

SOD1 Faz I Antisense Çalışması umut verici! C9orf72 Faz I Antisense Çalışması Başladı

Antisense teknolojisi, University of California San Diego (UCSD) Dr. Don Cleveland'ın laboratuvarında henüz sadece bir fikir olarak ortaya çıktığında  alsa (Amerikan ALS Derneği) ilk yatırımcı olmaktan gurur duyuyor.

2018 yılına geldiğimizde kalıtsal ALS'NİN en yaygın iki nedeni, SOD1 ve C9ORF72 genlerindeki mutasyonları hedef alan antisense ilaçlarında umut verici sonuçlar görüyoruz.

ALS Derneği tarafından finanse edilen araştırmacıların yıllarca sıkı çalışmasından sonra, Biogen yakın zamanda SOD1 antisense faz 1 denemesinin (BIIB067) umut verici sonuçlarını açıkladı. Deneme şimdi bir sonraki klinik aşamaya geçiyor ve C9orf72'yi hedefleyen bir faz 1 antisense denemesi  (BIIB078) başlatılıyor

Faz 1 SOD1 antisens denemesi, ALS Trial ile 70 kişiyi dahil etti ve deneme, BIIB067 için proof-of-biology and proof-of-concept gösterdi. Üç aylık bir süre içinde ALS'li 10 kişide test edilen en yüksek dozda BIIB067, plaseboya kıyasla serebral omurilik sıvısında SOD1 proteininin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azaldığını göstermiştir. Klinik düşüşün yavaşlaması yönünde sayısal eğilim ALSFRS-R  (Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği-Revize) ile ölçülmüştür.

Bu cesaretlendirici ara sonuçlarla, Biogen acilen BIIB067'yi önemli bir pivot çalışmaya doğru ilerletiyor. Bu, Biogen'in temel çalışmanın sonuçlarını kullanabileceği anlamına gelir. Olumlu onuçlanırsa, FDA'ya yeni bir ilaç başvurusu yapmak için temel olarak kullanabilirler.

Biogen açıklaması:

Sevgili ALS topluluğu üyeleri,

2019'a baktığımızda, ALS için tedavi araştırmaları ile ilgili olarak bu hastalığın etkilendiği dünyadaki herkese bir güncelleme sunmak istedik.

Ailemiz ALS için BIIB067 ve BIIB078 araştırma terapilerimizin gelişimini hızlandıracak ortağımız Ionis Pharmaceuticals ile birlikte önemli bir  gelişme kaydettik. BIIB067, yetişkinlerde ALS'yi süperoksit dismutaz 1 (SOD1) geninde doğrulanmış mutasyonlarla tedavi etmek için tasarlanmıştır. BIIB078, ALS'in önde gelen ailesel nedeni olan kromozom 9 (open reading frame) 72 (C9ORF72) mutasyonunu hedefliyor.

Her iki ALS Tipinde de çalışmalarımız devam ediyor ve bazı önemli güncellemeleri sizinle paylaşmak istedik:

"SOD-1 ile ilgili ALS" için BIIB067

BIIB067 Faz 1 çalışmamız yakın zamanda kayıt işlemini tamamladı. Bu çalışmaya toplam 70 kişi kaydoldu.
BIIB067'nin ek bir çalışması devam etmekte olup, sonuçları daha uzun bir süre boyunca değerlendirilmektedir.
6 Aralık'ta, bu faz1 çalışmasının geçici bir analizinin yanı sıra, Biogen’in Ionis Pharmaceuticals’tan SOD1 ALS de BIIB067’yi geliştirmek ve ticarileştirmek için bir lisans alma kararından olumlu sonuçlar aldık.
Geçici analizin sonuçları cesaret verici idi ve Biogen acilen BIIB067'yi önemli bir klinik çalışmaya doğru ilerletiyor, bu da potansiyel olarak resmi başvuru  için temel teşkil edebileceği anlamına geliyor. Çalışma zamanlaması ve kayıt planları henüz doğrulanmadı, ancak bunları mümkün olan en kısa sürede ileteceğiz.
BIIB067 programının durumu hakkında daha fazla bilgiyi burada bulabilirsiniz:
http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-exercises-option-ionis-develop-and-commercialize

"C9ORF27 İlgili ALS" için BIIB078

BIIB078 için 1. Faz klinik çalışmamız bu sonbaharda başlatıldı ve hastalara ilk doz verildi. Kaydı olabildiğince acilen tamamlamak için 12 ABD merkezinin yanı sıra birkaç ay içinde Kanada’daki ve Avrupa’daki bazı sitelerin de açılmasını ve kaydolmasını umuyoruz.
Bu çalışmalar, araştırma tedavilerinin güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetik profilini daha iyi anlamamıza ve gelecekteki çalışmalar için uygun plan yapmamıza yardımcı olacaktır.

ALS topluluğundaki klinik denemelerden birine katılmayı seçen çalışanlara ve biliminsanlarına olan minnettarız. Çığır açan klinik araştırma, ALS ile yaşayan ve klinik bir çalışmaya katılmaya istekli olan kişilerin taahhütleri olmadan gerçekleştirilemez.

Bir çalışmaya katılmak isteyen herkesi ağırlayabilmeyi dilerken, erken aşamalardaki klinik çalışmalar genellikle az sayıda katılımcıyı kaydetmekte ve sınırlı sayıda sahaya sahip olmaktadır. Bunun, özellikle az sayıda tedavi seçeneği olduğunda, araştırma bileşiklerine erişmeye istekli insanlar için çok sinir bozucu olabileceğini kabul ediyoruz.

Çalışmalarımıza katılım için gösterilen büyük ilgi bizi şaşırtıyor. Araştırmacıların bir çalışmayı doğru şekilde yürütmek ve bizim için çalışma verilerini değerlendirmek için ihtiyaç duydukları kaynaklara sahip olmalarını sağlayarak çalışma katılımcısı deneyimini optimize etmek için çalışma sahaları ve araştırmacılarla yorulmadan çalıştığımızı lütfen unutmayın.

Amacımız, her iki çalışmanın verilerini olabildiğince çabuk değerlendirmek, gelişim programlarımızı ileriye taşımaya ve gelecekteki çalışmaları ilerletmeye yardımcı olacak uygun güvenlik ve etkinlik sinyalleri aramaktır.

2019 yılında, gelişim planlarımızda, Biogen klinik araştırmalarına katılım fırsatları da dahil olmak üzere, ilerleme hakkında üç aylık güncellemeler sunmaya devam edeceğiz. Biyogen, ALS için bir tedavi bulmaya kararlıdır. Bu taahhüt çalışmalarımıza katılan bireylere, ailelerine, bakıcılarına ve daha büyük ALS topluluğuna kadar uzanıyor.

Klinik deneme kaydı hakkında daha fazla bilgi veya kaynaklar için lütfen patientcenter@biogen.com adresine gidin.

ALS hastalığında gen susturucu tedavi

Amiyotrofik lateral skleroz (ALS) şu anda mevcut terapilerin bulunmadığı ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır.

Süperoksit dismutaz 1'i (SOD1) kodlayan gendeki mutasyon, ailesel ALS vakalarının% 20'sinden sorumludur.

Yapay mikroRNA kullanılarak SOD1'in susturulmasının, ALS'nin fare modellerinde terapötik etkileri olduğu gösterilmiştir.

Burada Borel ve ark. İnsan dışı primatlarda SOD1 hedefleyici yapay mikroRNA'ların intratekal yoldan verilmesinin etkinliğini ve güvenilirliğini test etmiştir.

Terapi, makaklarda (bir maymun türü) yan etkiler olmaksızın SOD1 protein ekspresyonunu etkili bir şekilde azaltmıştır.

Sonuçlar bu yaklaşımın güvenli ve etkili olduğunu ve bu potansiyel terapinin daha da geliştirilmesi için bir yol olduğunu göstermektedir

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), hızla ilerleyen felce yol açan motor nöronların dejenerasyonunun neden olduğu ölümcül bir nörolojik hastalıktır. Olguların yaklaşık % 10'u dominant özellikler olarak iletilen  mutasyondan kaynaklanır. Bu vakalar için potansiyel bir tedavi, mutant genin ifadesini  (gene expression) bastırmaktır.

Burada SOD1'i hedefleyen bir yapay mikroRNA'yı (miRNA) kodlayan adeno-ilişkili bir virüs (AAV) kullanılarak SOD1'in susturulması araştırılmıştır. SOD 1, ailevi ALS'de yaygın olarak mutasyona uğramış bir gendir.

Bir süperoksit dismutaz 1 (SOD1)  mutasyonlu ALS fare modelinde, daha önce SOD1'in susturulmasının hastalık başlangıcını  geciktirdiğini gösterdik. SOD1 susturulması sağkalım süresini uzatmış, kas kaybını ve motor ve solunum bozukluğunu azaltmıştır.

Burada, klinik çalışmalarda güvenli olduğu kanıtlanmış olan bir AAV serotipi kullanılarak sinomolgus makaklarda (Macaca fascicularis) bu yaklaşımın preklinik karakterizasyonunu tarif ediyoruz.

Bir kateterin preimplantasyonu ve intratekal infüzyon sırasında baş aşağı 30 derece ile konunun yerleştirilmesi ile omuriliğe AAV uygulanmasını optimize ettik.

Mutant SOD1'e karşı yönlendirilmiş yapay miRNA'ların ifadesi için farklı promotörleri karşılaştırdık. Sonuçlar, motor nöronlarda SOD1 geninin etkili bir şekilde verilmesini ve etkili bir şekilde susturulmasını gösterdi.

Bu sonuçlar, SOD1'i hedefleyen yapay bir miRNA ile gen terapisinin güvenli olduğunu ve mutant SOD1-bağlantılı ALS'nin tedavisi için daha fazla gelişmeyi hak ettiğini desteklemektedir.

Kaynak 

MND'nin çok adımlı hipotezi nedir?

MND hipotezi.: Profesör Adriano Chio, Profesör Ammar Al-Chalabi ve arkadaşlarının önceki araştırmalarda genetik neden göz önüne alınmadığında, MND'nin gelişmesinin altı aşamalı bir süreç olduğunu gösterdi. En son çalışmalarında ekip en yaygın MND  oluşturan  SOD1, TARDBP ve C9ORF72'nin genlerine odaklanarak, bu çok adımlı süreçte genetik mutasyonun kaç adımdan sorumlu olduğunu araştırdı.

MND'nin çok adımlı hipotezi nedir?

Çok aşamalı hipoteze göre ( LancetNeurology, 2014 ), MND'nin gelişmesine yol açan altı adım vardır - yani, MND gelişmesine etki eden altı faktör vardır.  Bu, MND'nin nedenini anlamaya yönelik büyük bir ilerleme olsa da, bu aşamalar herhangi bir sırayla ortaya çıkabilir ve potansiyel olarak bilinmeyen faktörlerin sonsuz bir birleşimi olabilir ve bu da tanınmalarını inanılmaz derecede zorlaştırır. Ancak, bu faktörlerin bir kısmının genetik olması gerektiğini bildiğimizden, bilinen bir genetik mutasyona sahip insanların basamaklarına bakmak, seçimi daraltmamıza ve bazı diğer faktörleri tanımlamamıza yardımcı olabilir.

Bilinen bir genetik bozukluğa sahip insanlara bakıldığında, yazarlar bir gen mutasyonunun MND geliştirmeye yönelik altı adımdan bir veya daha fazlasını açıklayabileceği teoriyi test ettiler. İtalya ve İrlanda Cumhuriyetindeki hasta kayıtlarından alınan MND'si olan 1.077 kişinin verilerine bakmışlardır. Bunlardan 109 tanesi SOD1 (20), C9ORF72 (74) veya TARDBP (15) geninde tanımlanmış bir mutasyona sahiptir.

Önceden test edilmiş matematiksel modeli kullanan tüm 1.077 vakaların analizi, altı aşamalı süreci tüm MND biçimlerinde doğruladı. Ancak her gen ayrı ayrı ele alındığında, genetik mutasyona sahip olanların sonuçları, olmayanlar için farklıydı. Her bir genin, her bir genin farklı ve anlamlı bir miktarda MND geliştirme şansına katkıda bulunduğunu gösteren, her bir gen için daha az sayıda adımlarla bu zamana rağmen, çok aşamalı bir süreç olduğunu belirtmişlerdir. Spesifik olarak, adımların sayısı altı adımdan (genetik mutasyonun olmadığı yerde) TARDBP'de dört aşamaya, C9orf72'deki üç aşamaya ve SOD1'de iki aşamaya indirgenir .

Çok aşamalı hipoteze göre, MND geliştirmek için gerekli altı adım TARDBP gen mutasyonu olan kişilerde dörde, C9ORF72'de üç, SOD1'de ise ikiye düşmektedir.

Öyleyse bulgular neden bu kadar önemli?

Bu bilgilere sahip olmak, çevresel ve diğer faktörleri nasıl aradığımıza yaklaşımımızı değiştirebilir; SOD1 mutasyonuna sahip kişilerde, hastalığı tetikleyen tek bir adım daha fazla araştırıldığında, daha çok samanlıkta iğne aramaya benzer. Dahası, altı iğneyi doğru sırayla ve doğru zamanda bulmanız gerekir.

Bu adımlar , aynı zamanda  bireysel çevresel ya da yaşam tarzı faktörleri (örn., Pestisit maruziyeti, sigara içimi ya da fiziksel aktivite artışı) ya da bunların her birinin spesifik olabileceği hatalı hücresel süreçlere (örn. Mitokondriyal disfonksiyon ya da oksidatif stres) neden olan bu faktörlerin birikimi olabilir. Ancak bu araştırma zor olsa da, MND'nin çok adımlı hipotezinin genişletilmesiyle çok daha kolay hale getirilmiştir.

Kaynak: https://mndresearch.blog/2018/08/03/steps-to-understanding-mnd/
http://n.neurology.org/content/neurology/early/2018/07/18/WNL.0000000000005996.full.pdf

Araştırmacılar hücre modeli içerisinde yanlış katlanmış ALS proteininin hücreden hücreye yayılımını keşfettiler

Proceedings of the American Academy of Sciences’da yayımlanan bir çalışmada, British Columbia Üniversite’sinden araştırmacılar, ALS hastalığının hücre modelleri içerisinde yayılımı için yeni bir potansiyel mekanizma buldular. Sonuçlar, yeni olası tedaviye dayalı stratejilere işaret edebilir.

Superoxide dismutase 1 (SOD1)’in genindeki mutasyonlar, kalıtsal ALS’nin yaklaşık yüzde 20’sinin sebebidir. SOD1 proteininin yanlış katlanmış mutantının, mutasyonu taşıyan hastalık sürecine katkıda bulunduğu düşünülüyor fakat şimdiye kadar, yanlış katlanmış mutant olmayan proteinin hastalıktaki rolü belirsiz kalmıştır. British Columbia Üniversitesi’nden Neil Cashman’ın öncülüğünde yürütülen bu çalışmadaki araştırmacılar, hem yanlış katlanmış mutant protein hem de yanlış katlanmış normal proteinin tek bir hücreden çıkabileceği ve diğer bir hücrede toplanabileceğini göstermişlerdir. Yanlış katlanmış proteinin alınımı, bu proteini alan hücredeki normal proteinin de yanlış katlanmasına ve hücreden hücreye yanlış katlanma prosesinin yayılımına neden olabilir. Bu hücreden hücreye iletim, SOD1 proteine karşı antikorlar tarafından azaltılabilir.

ALS Association’unun başuzmanı Lucie Bruijn konu hakkında “Bu sonuçlar ilgi çekici ve ALS hastalığını anlamada önemlidir. Eğer bu hücre modeli içerisinde görülen hücreden hücreye yayılım, ALS’li insanlarda da gerçekleşiyorsa, bu durum ALS hastalığın başladıktan sonraki sürecini açıklamaya yardımcı olabilir ve SOD1 ile alakalı olmayan ALS’li bireyler için de, bu yayılmayı engellemeye yönelik yeni ve önemli bir tedavi stratejisini işaret edebilir. Bununla birlikte, gerçekte yanlış katlanmış SOD1’in insanlarda hücreden hücreye taşınıp taşınmadığı ve bu sürecin hastalığın ilerleme yapısına bir katkısının olup olmadığı konularına karar vermek için daha fazla çalışma yapılmasına ihtiyaç olacaktır. Bu önemli sorulara cevap vermek, bu çalışmanın yayınıyla birlikte önem arz edecektir.” diye konuştu.

Tedaviye bir yaklaşım, yanlış katlanmış proteinlere karşı antikor ile müdahele etmektir. Çeşitli çalışma gruplarında bu stratejinin, ALS’nin SOD1 fare modelinde yarar sağladığı görülmüştür. Diğer bir taraftan da yine ALS Association’ın fon sağladığı bir diğer araştırmada, Toronto Üniversitesi’nden Janice Robertson ve Missouri Üniversitesi’nden Joan Coates bu yaklaşımı bir köpek modelinde test etmektedirler.

Kaynak:

http://www.alsa.org/news/archive/cell-to-cell-spread.html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24550511
www.als.org.tr

ALS / FTD genetik ipuçları 1993-2011

Kaynak
http://alsod.iop.kcl.ac.uk/