TDP-43'ü Düzeltebilir miyiz? Dr. Philip Wong, PhD ile...

Ya ALS ve FTD'yi belirtiler başlamadan önce tespit edip tek bir enjeksiyonla tedavi edebilseydik? Bu röportajda, Dr. Yentli "Gently" Soto Albrecht, Johns Hopkins Üniversitesi'nde nörobilimci olan Dr. Philip Wong ile laboratuvarının çığır açan çalışmalarını ele alıyor: TDP-43 disfonksiyonunu erken yakalayan kan bazlı bir biyobelirteç ve TDP-43 başarısız olduğunda beynin "yedek sistemi" olarak hareket etmek üzere tasarlanmış bir gen terapisi.

Dr. Soto Albrecht, ALS ve FTD'ye yatkınlığı olan (yüzde 95 olasılık!) bir C9orf72 tekrar genişlemesi taşıyıcısıdır ve 2024 yılında babasını C9 ALS'den kaybetmiştir. Pennsylvania Üniversitesi'nde MD-PhD eğitimine devam eden ve End the Legacy Topluluk Bilim İrtibat Görevlisi olan Dr. Albrecht, en son ALS/FTD araştırmalarını hastalara, ailelere ve taşıyıcılara erişilebilir kılmayı misyon edinmiştir.

Yazılı versiyonuna buradan ulaşabilirsiniz: www.endthelegacy.org/search-for-a-self-cure

ÖNEMLİ NOKTALAR:

→ Nörofilament hafif zinciri (NfL) gibi mevcut biyobelirteçler ALS'ye özgü değildir ve genellikle semptom başlangıcından sadece 1-3 yıl önce yükselir.

→ Dr. Wong'un laboratuvarı, TDP-43 fonksiyon kaybından kaynaklanan anormal protein parçalarını ("gizli eksonlar" - veya hücre şehrinde olmaması gereken o eğlence parkı) tespit eden antikorlar geliştirdi; bu antikorlar tek bir kan damlasından bile tespit edilebilir.

→ Ekibi, RNA düzenleyici işlevini koruyan ancak toksik kümeler oluşturan kısmı ortadan kaldıran ("soğuk TDP-43") basitleştirilmiş bir TDP-43 versiyonu geliştirdi. Daha fazla bilgi edinmek için contact@syndeolife.com adresinden iletişime geçebilirsiniz.

→ Amaç, geri dönüşü olmayan nöron kaybından önce taşıyıcılarda önleyici olarak kullanılabilecek, kan veya omurilik enjeksiyonu yoluyla uygulanan tek seferlik bir gen terapisidir.

→ ALS hastalarında Faz 1 klinik denemelerinin yaklaşık iki yıl içinde başlaması bekleniyor

→ Hem TDP-43'ü genel olarak hedefleyen hem de UNC13A (hücrenin TDP-43 fonksiyon kaybı nedeniyle kaybettiği "hastane" ve "posta ofisi") gibi belirli alt hedefleri geri kazandıran kombinasyon terapileri, tek başına uygulanan yaklaşımlardan daha güçlü olabilir

GENETİK TAŞIYICI KATILIMININ ÖNEMİ: Bu gelişmelerin hiçbiri, taşıyıcıların uzunlamasına kan örnekleri, lomber ponksiyonlar, MR'lar ve klinik değerlendirmeler (bazen dört ayda bir) için gönüllü olmaları olmadan var olamazdı. Genetik durumunuzu bilmeden bazı çalışmalara katılabilirsiniz.

SIRADAKİ: Kendini İyileştirme Arayışı'nın bir sonraki bölümü için takipte kalın!

BİLİYOR MUYDUNUZ? TDP-43 işlevini kaybettiğinde, hücrenin doğal bir yedek sistemi yoktur; işte tam da bu yüzden Dr. Wong'un laboratuvarı bir tane geliştirdi.

SUNAN:  End the Legacy — Genetik ALS ve FTD

DESTEKLEYENLER: EverythingALS (Care to Cure), Corsalex, PennMed ALS/FTD Karşıtı Eğitim Alanlar

KREDİLER: Yentli Soto Albrecht, PhD tarafından oluşturuldu, Görseller ve Düzenleme: Kaylee Morris, Müzik ve Ses: Andrew Yarovenko, Yardımcı Düzenleme: Jennifer Turner, Ses Düzenleme: Samuel Riegel, Video Çekimi: Brooke Emmerich

İSTEKLERİNİZ VAR MI? Konular veya uzman röportajları için: info@endthelegacy.org  adresine e-posta gönderin.

Genetik taşıyıcılar ve bilim insanlarının hayatta kalmamız için en umut vadeden araştırmaları birlikte finanse ettiği tedavi araştırmalarına destek olmak istiyorsanız, www.pushupsforals.org adresini ziyaret edin.

ARAŞTIRMA ÇALIŞMALARINA KATILIN:

🗣️silviya@everythingals.org adresine e-posta gönderin

→ Genetik ALS/FTD taşıyıcı topluluğu olan @EndtheLegacy'ye katılın—diğerleriyle bağlantı kurun, kaynaklara ve denemelere erişin ve bir tedaviye yönelik araştırmaları yönlendirmeye yardımcı olun: https://www.endthelegacy.org/

ALS'nin %10'u aileseldir. FTD'nin %40'ı aileseldir. Bu hastalıklara kimin yakalanacağını biliyoruz. Bu sadece bir trajedi değil, aynı zamanda bir fırsat. Hadi bunu kullanalım.

ALS ve Zihinsel Değişiklikler: Bilinmesi Faydalı Olabilecek Bir Konu

This file is made available under the 
Creative Commons CC0 1.0 Universal Public Domain Dedication.

ALS’nin yalnızca kasları ve hareketleri etkilediği düşüncesi, uzun yıllar boyunca yaygın bir anlayıştı. Oysa son yıllarda yapılan araştırmalar, bazı ALS hastalarında zihinsel ve davranışsal değişimlerin de görülebildiğini ortaya koyuyor. Bu değişimler genellikle hafif düzeyde olsa da, bazı kişilerde daha belirgin hale gelebiliyor.

Her ALS hastasında olmasa da, neredeyse her iki kişiden birinde planlama, karar verme ya da günlük alışkanlıklarda ince değişiklikler gözlemlenebiliyor. Bu değişiklikler bazen dışarıdan kolay fark edilmez; ama yakın çevre, kişinin eskisinden farklı davrandığını hissedebilir. Örneğin daha çabuk sinirlenme, içine kapanma ya da dikkatin dağılması gibi durumlar yaşanabilir.

Daha az sayıda kişide ise bu değişiklikler frontotemporal demans (FTD) adı verilen bir rahatsızlığın parçası olabilir. FTD, Alzheimer gibi hafızayı doğrudan etkileyen bir demans türü değildir. Bunun yerine, davranışlar ve kişilikte değişimlere yol açabilir. Kişi, daha dürtüsel davranabilir, sosyal ilişkilerinde zorlanabilir ya da kendine özgü alışkanlıklar geliştirebilir.

Bu değişiklikler genellikle zamanla ilerler ve kişiden kişiye farklı şekilde seyredebilir. Her belirti, illa ki FTD olduğu anlamına gelmez; ama fark edildiğinde bir nöroloji uzmanıyla paylaşılması faydalı olabilir.

Peki bu durum neden bazı ALS hastalarında görülürken, bazılarında görülmez? Bazı araştırmalar, ALS ile FTD arasında genetik bir bağ olduğunu gösteriyor. Özellikle C9orf72 adlı bir gen varyantı, hem ALS hem de FTD ile ilişkili olabiliyor. Bu genetik özellik, bazen aynı aile bireylerinde hem ALS’ye hem FTD’ye neden olabiliyor.

Genetik test yaptırmak, bu konudaki belirsizlikleri azaltabilir. Ancak böyle bir kararı tek başına vermek zor olabilir. Bu nedenle, bir genetik danışmanla görüşmek hem bilgi almak hem de kendiniz ve aileniz için en uygun adımı atmak adına iyi bir başlangıç olabilir.

Her ALS hastası bu tür zihinsel değişiklikler yaşamaz. Ancak yaşanıyorsa da bunun fark edilmesi, hem hasta hem de yakınları için süreci daha sağlıklı yürütmek adına kıymetli olabilir. Zihinsel ya da duygusal değişimler konusunda açık ve anlayışlı bir iletişim kurmak, süreci birlikte göğüslemeyi kolaylaştırır.

FTD nasıl teşhis edilir?

Ne yazık ki, frontotemporal demans gözden kaçabilir ve yanlış teşhis edilebilir. FTD'yi teşhis edebilecek tek bir test yoktur. Bir doktor, bir kişinin FTD'si olup olmadığını belirlemek için kişinin aile geçmişini, semptomlarını (belirtileri)  ve kapsamlı bir nöropsikolojik değerlendirmenin sonuçlarını incelemelidir.

Sevdiğiniz kişinin FTD belirtileri gösterdiğinden şüpheleniyorsanız, hem ALS hem de FTD konusunda bilgili bir nörologla görüşebilirsiniz.

FTD'si olan bir kişinin hastalığının ve bunun başkalarını nasıl etkilediğinin farkında olmaması yaygındır. Bu farkındalık eksikliği inkardan kaynaklanmaz. Beyindeki fiziksel değişikliklerden kaynaklanır.  Sevdiğiniz kişiyi ikna etmeye veya FTD'si olduğunu açıklamaya çalışmak zor olabilir ve anlaşılmayabilir. Unutmayın ki bu zorlayıcı yeni davranışlar büyük ihtimalle sevdiğiniz kişinin zorluk çıkarmaya çalışmasından ya da sizin bir şeyleri yanlış yapmanızdan değil, beyindeki değişikliklerden kaynaklanmaktadır.

FTD Nasıl Anlaşılır ve Ne Yapılabilir?

Frontotemporal demans (FTD), bazen fark edilmesi zor ve hatta başka durumlarla karıştırılabilen bir rahatsızlıktır. Çünkü hafızayı doğrudan etkilemez; daha çok davranış ve kişilik değişiklikleriyle kendini gösterir. Bu da tanının gecikmesine ya da yanlış anlaşılmasına neden olabilir.

FTD’yi teşhis etmek için tek bir test yoktur. Tanı koymak için doktorlar, kişinin belirtilerini, aile öyküsünü ve genellikle “nöropsikolojik değerlendirme” adı verilen kapsamlı bir zihin testinin sonuçlarını birlikte değerlendirir.

FTD Tedavi Edilebilir mi?

Bugün için FTD’yi tamamen durduran ya da ortadan kaldıran bir tedavi bulunmuyor. Ancak doğru bir tanı konması, geleceğe dair plan yapmayı, çevrenizdeki destek kaynaklarını organize etmeyi ve günlük yaşamda bazı zorlayıcı durumlara hazırlıklı olmayı kolaylaştırabilir.

FTD tanısı almış bir eşle yaşamak

Tanıdığınız kişinin yavaş yavaş değiştiğini görmek anlamına gelebilir. Bu değişimler sadece davranışlarda değil, duygularda, iletişimde ve ilişkinin tüm yapısında hissedilir. Eskiden anlayışlı olan bir eşin öfkeli, içe kapanık ya da ilgisiz hale gelmesi ilk başta kafa karıştırıcı olabilir. Ancak bu durumun kişinin karakterinden değil, beyninde meydana gelen bir hastalıktan kaynaklandığını bilmek önemlidir. Hastalık ilerledikçe eşin sorumlulukları da artar; bir yandan bakım verirken bir yandan da ilişkide duygusal dengeyi korumaya çalışmak zaman zaman oldukça yorucu olabilir.

Bu süreçte kendinizi yalnız hissetmeniz çok doğal

Kimi günler eşinizle eski bağlarınızı hissettiren anlar yaşanabilir; ancak bunları belirsizlikler ve duygusal iniş çıkışlar izleyebilir. Şüphecilik, suçlamalar, ilgisizlik gibi durumlarla karşılaştığınızda sakin kalmak, olayı büyütmeden geçmek çoğu zaman daha sağlıklı olur. Sosyal çevrenizle bağınızı koparmamaya, destek almaktan çekinmemeye çalışın. Hem siz hem de eşiniz için bu yolculukta duygusal destek, bilinçli bilgi ve anlayış en büyük gücünüz olacaktır.

Unutmayın, bu süreçte yalnız değilsiniz. Doğru bilgi, destek ve anlayışla birlikte, hem sizin hem de sevdiğiniz kişinin yaşam kalitesini korumak mümkün olabilir….

Dr. Alper Kaya

ALS-MNH Derneği

www.als.org.tr

 

 

 

ALS hastalarının yaklaşık %35’inde frontotemporal demans belirtileri görülüyor

Beyin dokusu üzerinde yapılan yeni bir çalışmaya göre, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) teşhisi konan kişilerin üçte birinden fazlası aynı zamanda frontotemporal demans (FTD) belirtileri de gösteriyor.

İncelenen dokuların %90'ından fazlasında, hastalarda sinir hasarına katkıda bulunan ALS'nin ayırt edici özelliği olan TDP-43 proteini kümeleri vardı. Ancak FTD belirtileri olan ALS hastalarında daha yaygın kümelenmeler görüldü. Araştırmacılar ayrıca, doku analizi klinik muayene ile karşılaştırıldığında, FTD'deki klinik sunumdaki geniş değişkenlik nedeniyle ALS'nin ALS-FTD'den daha doğru bir şekilde teşhis edildiğini belirtti.

İspanya'daki Sant Pau Araştırma Enstitüsü'nde araştırmacı ve başyazar olan Álvaro Carbayo bir basın açıklamasında, "Nöropatolojik [sinir dokusu incelemesi] çalışmaları ve klinik özelliklerle  doğrudan ilişkili, ALS ve frontotemporal demans gibi hastalıkların temeline ilişkin bilgilerimizi genişletmemize yardımcı olarak biyobelirteçler ve spesifik tedaviler üzerine gelecekteki çalışmalara kapı açıyor" dedi.

"Frontotemporal lobar dejenerasyonda klinikopatolojik korelasyonlar: motor nöron hastalığı spektrumu" başlıklı doku inceleme çalışması Brain dergisinde yayımlandı.

Motor nöron hastalığı olarak da adlandırılan ALS, ilerleyici kas güçsüzlüğü ve erimesi (atrofi) ile kendini gösterir. Beyin, beyin sapı ve omurilikteki istemli kas hareketlerini kontrol eden özelleşmiş sinir hücreleri olan motor nöronların dejenerasyonundan kaynaklanır. FTD, davranış ve dilde değişikliklerle kendini gösteren bir demans grubudur. ALS gibi, bu hastalık da motor nöron dejenerasyonundan kaynaklanır, ancak esas olarak iki farklı beyin bölgesindeki, frontal ve temporal loblardaki nöronları etkiler.

ALS hastalarının çoğunda ve FTD hastalarının yarısına kadarında motor nöron işlevi, TDP-43 proteininin yanlış katlanmış bir versiyonunun toksik birikimi nedeniyle bozulur. Bu iki hastalık aynı zamanda C9orf72, TBK1 ve TARDBP genlerindeki mutasyonlarla da ilişkilidir. Ayrıca, ALS hastalarının yaklaşık yarısı davranış ve biliş değişiklikleri geliştirecek ve tahmini %10-15'i FTD tanısı için kriterleri karşılayacaktır.

Beyin dokusu analizi, FTD'nin kesin tanısı için referans olmaya devam ettiğinden ve ALS'de bu analizleri gerçekleştiren çok fazla çalışma olmadığından, ALS hastalarında FTD'nin kesin sıklığını tahmin etmek zordur.

Bunu öğrenmek için Carbayo ve Ricard Rojas, MD, PhD liderliğindeki bir araştırma ekibi, FTD sıklığını analiz etmek ve ayrıca klinik, genetik ve dokuyla ilgili özelliklerine göre belirli alt grupları tanımlamak için FTD olan ve olmayan ALS hastalarının klinik verilerini ve beyin dokusunu inceledi.

Carbayo, "Nörodejeneratif hastalıkların bu spektrumunu daha iyi anlamak ve hastalarımıza daha iyi bakım sağlamak için birlikte çalışmamız çok önemli" dedi

Araştırmacılar, ölüm ve beyin bağışı yaş ortalaması 66,4 olan 124 hastadan alınan beyin örneklerini inceledi. Araştırmacılar, bunların arasında 44'ünün (%35,5) FTD (ALS-FTD) ile ilişkili özellikler gösterdiğini ve bunun önceki klinik tahminleri aştığını belirtti.

FTD olsun ya da olmasın neredeyse tüm beyin örneklerinde (%93,6) TDP-43 protein agregatları vardı. FTD belirtileri olanların %90,9'unda TDP-43 agregatları vardı ve bu agregatlar beyin dokusunda sadece ALS hastalarına kıyasla daha yaygın bir şekilde dağılmıştı.

Klinik takip sırasında hastaların %38,7'sinde bilişsel veya davranışsal değişiklikler görülmüştür, ancak FTD grubundaki hastalarda bu değişiklikler sadece ALS olanlara göre önemli ölçüde daha fazladır (%88,6'ya karşı %13,3).

FTD klinik tanısı, FTD bulguları olan ALS hastalarında, sadece ALS olanlara göre daha yaygındı (%67,4'e karşı %6,3). Beş hasta FTD'nin doku bulguları olmadan FTD tanısı aldı, ancak beyin dokusunda bilişsel-davranışsal bozukluğu açıklayabilecek hastalıkla ilişkili başka değişiklikler vardı.

Ekip, klinik veriler ve doku analizi arasındaki teşhisi karşılaştırdığında, ALS hastalığı ALS-FTD'ye göre daha doğru teşhis edildi (%93,8'e karşı %61,4).

ALS ve ALS-FTD arasındaki sağkalım oranında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamış, her iki grup da benzer bir hastalık süresi göstermiştir. Başlangıç bölgesi, yüz ve boğazı etkileyen semptomların varlığı veya hastalığa neden olan mutasyonlardan bağımsız olarak da benzer sağkalım oranları bulunmuştur.

ALS ile ilişkili genetik mutasyonlar ALS-FTD'de ALS'den daha sık görülmüştür (%31,8'e karşı %5) ve C9orf72 mutasyonları beyin dokusunda FTD bulgularıyla bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir.

Carbayo, "Hastaların klinik sunumunda, patolojik ve genetik özelliklerinde şaşırtıcı bir heterojenlik [değişkenlik] gözlemledik ve diğer serilerde tanımlanandan daha yüksek bir frontotemporal demans sıklığı tespit ettik" dedi.

Araştırmacılar şöyle diyor: "Nöropatolojik olarak doğrulanmış MND vakaları serimizde %35,5'lik bir [FTD] sıklığı tanımlıyoruz. ALS-FTD spektrumu, özellikle spesifik alt grupları tanımlamanın özellikle zor olduğu [FTD] hastalarında olmak üzere, tüm yönleriyle oldukça heterojendir."

https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awae011/7560436?login=false

https://alsnewstoday.com/news/about-35-als-patients-show-signs-frontotemporal-dementia/

Deri hücreleri ALS tedavisinde kullanılabilir.

c9orf72 mutasyonu (buna mutasyondan ziyade 9. Kromozomda open relay frame deniyor) Sporadik ALS de %8 ve ailesel ALS de %40 oranında görülen  bir mutasyondur. Klinik olarak ALS + FTD olarak ortaya çıkar. Normalde bir hücre, kendisinin tam bir kopyasını oluşturabilir. Bu hücreden beklenen durum, normalde yapması gereken işlemleri aslına sadık kalarak yapmasıdır. Fakat bunu yapması için hücre çekirdeğinde bulunan DNA bilgi bankasından bilgi almalıdır. Kendisini oluştururken asıl bilgiden farklı bir bilgi ile donatılırsa normalde yapması gereken işlemleri yapamaz. Bu genetik bilgi yeni hücreye iletilirken hatalı kodlama olabilir. Bu kodlama işini yöneten aracılık eden yapıya RNA denir. Sonuçta bu genetik kodlamada 4 çeşit kimyasal yapı kullanılır. Bunlar adenin, timin, sitozin, guanin, bazen de urasil maddeleridir. Kısaca ATCG çeşitli kombinasyonu ile bilgi kodlanır.
Bu işlem sırasında RNA aracılık eder. Bu evrede RNA yanlışlıkla sırayı değiştirirse veya kopyalama işlemini zamanında durdurmazsa c9orf72 mutasyonu ortaya çıkıyor. İşte Jeffrey Rothstein; bu kopyalama sırasında bir çeşit kök hücre kullanarak (ips=induced pluripotent cells)  RNA kontrol edebileceğini ve bu hatalı kodlamayı durdurabileceğini öne sürüyor. Teknik olarak bir deri hücresini alıp, işlemden geçirip bir sinir hücresi oluşturmayı ve tekrar aynı hastaya vermeyi planlıyor.
Bu tür tedaviler aslında sadece ALS hastaları için bir çözüm olarak planlanmıyor. Asıl amaç ölümsüzlük! Bana umut veren de insanın bu arayışı. Bizler tedavi olurken başka birileri ölümsüzlük peşinde... En azından rejeneratif tıp, uzun ve sağlıklı yaşam peşinde...

Kaynak: Researchers Discover, Treat Toxic Effects of ALS Mutation in Neurons Using Patients' Skin Cells