Mitokondri ve ER stabilitesinin iyileştirilmesi, SOD1 toksisitesi ve TDP-43 patolojisine bağlı olarak ortaya çıkan üst motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmaya yardımcı olur.
Mitokondri ve ER stabilitesinin iyileştirilmesi, mSODI toksisitesi ve TDP-43 patolojisine bağlı olarak ortaya çıkan üst motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmaya yardımcı olur. Günümüzde ilaç keşif çabaları, hastalığa neden olan hücresel mekanizmaları tersine çevirmeye ve seçici ve ilerleyen dejenerasyon gösteren nöronların sağlığını iyileştirmeye odaklanmıştır. Bununla birlikte, özellikle UMN'lerin hastalıklarını anlamak için hala çok sayıda zorluk mevcuttur. Örneğin, nöronal savunmasızlığın altında yatan nedenler iyi tanımlanmamıştır ve UMN'lerin bileşik tedavisine hücresel tepkilerini değerlendiren hiçbir klinik öncesi deney yapılmamıştır. Motor nöron hastalıkları için klinik denemelerde bulunan bileşiklerin hiçbiri, hastalıklı UMN'ler üzerinde hiç test edilmemiştir. Burada ilk olarak, mitokondriyal kusurların ve ER ile ilgili problemlerin hem ALS hastalarının UMN'lerinde hem de mSOD1 toksisitesi ve TDP-43 patolojisi olan hastaları taklit etmek için geliştirilen fare modellerinin UMN'lerinde gözlemlendiğini bulduk. Hücresel düzeyde çeviri vardır ve UMN'ler farklı türlerde olsalar bile, UMN savunmasızlığının altında yatan nedenler aynıdır. Mitokondriyal kusurlar ve ER ile ilgili sorunlar bu nedenle müdahale için bir hedef sunar. Daha önce hücre dizilerindeki mSOD1 agregatlarını azaltmak için karakterize edilen bir bileşik ve uygun farmakokinetik özelliklerle kan beyin bariyerini geçen bir bileşik olan NU-9'un, hem mitokondri hem de ER'nin yapısını ve bütünlüğünü iyileştirme konusunda benzersiz bir yeteneğe sahip olduğunu bulduk. Bu benzersiz yetenek, dejenere olan UMN'lerin sito-mimari bütünlüğünü geliştirmeye ve en önemlisi, mSOD1 toksisitesi ve TDP-43 patolojisinin bir sonucu olarak hastalanan UMN'lerin progresif dejenerasyonunu durdurmaya neden olur. Bulgularımız, hastalıklı UMN'lerin sağlığını iyileştiren ilk bileşiğin tanımlanmasına işaret ediyor ve gelecekteki mekanizma odaklı ve hücre tabanlı ilaç keşif çalışmalarının temelini oluşturuyor.
Bu çalışmanın sonuçları ne anlama geliyor?
Laboratuvar ortamında, fareler üzerinde yapılan bu çalışmada NU-9 adlı kimyasal maddenin yapay olarak ALS hastalığı oluşturulmuş farelerde üst motor nöronlarda hastalığa neden olan Sod1 ve tdp43 kümelenmelerini azalttığı bildirilmiş. Bu verilere dayanarak insanlarda aynı etkiyi oluşturup oluşturmayacağını anlamak için Faz1 klinik çalışma başlatılabilir.
ER: Endoplazmik retikulum
UMN: Üst Motor Nöron
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ctm2.336
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder