ALS Hastalarında Tekrarlanan NurOwn® Uygulamasının Güvenliği ve Etkinliği

Safety and Efficacy of Repeated Administrations of NurOwn® in ALS Patients

(ALS Hastalarında Tekrarlanan NurOwn® Uygulamasının Güvenliği ve Etkinliği)

Biological: NurOwn® (MSC-NTF cells)

Other: Placebo

Phase 3

Dahil edilme Ölçütleri:

·         Revize El Escorial kriterleri ile tanımlandığı şekilde, laboratuvar destekli olası, olası veya kesin olarak ALS teşhisi almak

·         ALS hastalığı semptomlarının en fazla 24 ay içinde  başlamış olması

·         ALSFRS-R ≥ 25

·         Yavaş yaşamsal kapasite (SVC) cinsiyet, boy ve yaş için öngörülenin en az % 65 olması

·         Hastalığın hızlı ilerlemesi, hızlı ilerleyen grupta olmak

·         Riluzol kullanmak

·         Amerika Birleşik Devletleri veya Kanada vatandaşı  olmak veya tüm takip çalışma ziyaretleri için daimi ikametgahı en az 1 yıl ABD sınırları içinde olmak  

Dışlama Ölçütleri: 

·         Daha önce uygulanmış her türlü kök hücre tedavisi 

·         Çalışma sonuçlarını etkileyebilecek otoimmün veya diğer ciddi hastalıkların (malignite ve immün yetersizlik dahil) geçmişinde olması

·         İmmünsüpresan ilaç veya antikoagülanların kullanımı (Araştırmacı takdirine göre)

·         Başka bir deneysel ajana maruz kalmak veya  tarama muayenesinden önceki 30 gün içinde bir ALS klinik çalışmasına katılmış olmak

·         Tarama süresince 30 gün içerisinde RADICAVA (edaravone enjeksiyon) kullanımı veya takip süresi dahil olmak üzere çalışma süresince herhangi bir zamanda edaravone kullanmak

·         Non-invaziv ventilasyon (BIPAP), diyafram pacing sistemi veya invaziv ventilasyon (trakeostomi)

·         Besleme tüpü

·         Şu anda emziren veya hamile olmak

Bu çalışma, NurOwn® (MSC-NTF hücreleri) tedavisinin tekrarlanan uygulamasının güvenliğini ve etkinliğini değerlendirecektir. Bu yöntem, otolog kemik iliği kaynaklı mezenkimal stromal hücrelerin (MSC), hastanın kendi kemik iliğinden ex vivo olarak Nörotrofik faktörleri (NTF'ler) salgılamak için indüklenen zenginleştirilmiş hücrelerin, transplantasyonuna dayanır.

Otolog NurOwn® (MSC-NTF hücreleri), standart lomber ponksiyon ile intratekal olarak hastaya transplante edilir.

Nöronlar ve glial hücrelerin, nakledilen hücreler tarafından salgılanan nörotrofik faktörleri alması beklenir.

Nörotrofik faktörler (NTF) embriyonik, neonatal ve yetişkin nöronlar için güçlü sağkalım faktörleridir ve ALS için potansiyel terapötik adaylar olarak kabul edilir. ALS hastalarında çok sayıda NTF'nin etkilenmiş nöronların yakın çevresine ulaştırılmasının, hayatta kalmalarını geliştirmeleri ve böylece hastalık ilerlemesini yavaşlatmaları ve semptomları hafifletmeleri beklenmektedir. NTF-salgılayan mezenşimal stromal hücreler (MSC-NTF hücreleri), NTF'leri doğrudan ALS hastalarında hasar bölgesine iletmeyi amaçlayan yeni bir hücre terapötik yaklaşımıdır.

Locations

United States, California
University of California Irvine Alpha Stem Cell Clinic	Recruiting
Irvine, California, United States, 92697
Contact: Robert Zhou    949-824-3990    stemcell@uci.edu
Principal Investigator: Namita A. Goyal, MD
Cedars-Sinai Medical Center	Recruiting
Los Angeles, California, United States, 90048
Contact: Carolyn Prina    310-423-1713    Carolyn.Prina@cshs.org
Principal Investigator: Robert H Baloh, MD
California Pacific Medical Center	Recruiting
San Francisco, California, United States, 94115
Contact: Dallas Forshew, RN    415-309-5178    ForsheD@cpmcri.org
Principal Investigator: Robert Miller, MD
United States, Massachusetts
Massachusetts General Hospital	Recruiting
Boston, Massachusetts, United States, 02115
Contact: Taylor J Mezoian    617-643-0312    NurOwnPhase3@mgh.harvard.edu
Principal Investigator: James D Berry, MD
University of Massachusetts Medical School	Recruiting
Worcester, Massachusetts, United States, 01655
Contact: Diane McKenna-Yasek    508-856-4697    diane.mckenna-yasek@umassmed.edu
Principal Investigator: Robert H Brown, D.Phil. M.D.
United States, Minnesota
Mayo Clinic	Recruiting
Rochester, Minnesota, United States, 55905
Contact: Carol Denny    507-284-2676    rstalsresearch@mayo.edu
Principal Investigator: Anthony Windebank, MD

Sponsors and Collaborators

Brainstorm-Cell Therapeutics

California Institute for Regenerative Medicine

Investigators

Principal Investigator:	Merit E. Cudkowicz, MD	Massachusetts General Hospital
Principal Investigator:	Robert H. Brown, MD, PhD	UMass Medical School
Principal Investigator:	Anthony J. Windebank, MD	Mayo Clinic
Principal Investigator:	Namita A. Goyal, MD	UC Irvine
Principal Investigator:	Robert G. Miller, MD	California Pacific Medical Center (CPM) Research Institute
Principal Investigator:	Robert Baloh, MD, Ph.D.	Cedars-Sinai Medical Center

Kaynak.

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03280056?term=NCT03280056&rank=1

http://www.brainstorm-cell.com/patients-caregivers/clinical-trials/

http://www.kadimastem.com/press-item/164/new-hope-for-als-patients-worldwide-kadimastem-commences-its-clinical-trial-in-at-hadassah-medical-center

Not:
1- ALS hastalarının, özellikle de ilerlemiş hastalığı olanların, NurOwn'dan faydalanacağına dair çok az kanıt vardır. BrainStorm'un Faz 2 çalışmasında, NurOwn  bir plasebo ile karşılaştırıldığında Hastalığın ilerlemesini yavaşlatamadı. Şirket, bu Faz çalışmasını teyit etmeye çalıştığı bir analize döndü.
2-  Dünyada FDA onayı konusu son yıllarda ciddi olarak sorgulanmaktadır. Özellikle tedavisi henüz olmayan ölümcül hastalıklarla (terminal illness) yaşayanlar tarafından protesto edilmektedir. Geçtiğimiz günlerde Amerikan Başkanı Donald Trump, senatodan geçen "right to try"" yasasını onaylamıştır. https://www.statnews.com/2018/06/20/right-to-try-opportunism/
Bu yasa ile hastalara verilen right to try hakkı, beraberinde bazı problemleri de getirecek. Örneğin Brainstorm gibi firmalar hastalara veya kurumlara teşfikler verecek ve iş denetimden çıkabilecek. Brainstorm firması şimdiden her bir tedavi için 300.000 teşfik vermeyi taahhüt etmeye başladı. Öte yandan FDA denetim sistemi de etkili olmayacak gibi görünüyor. Bu koşullarda ortaya pek çok kazanç odaklı firma çıkacak ve bilimsel veri güvenliği gözardı edilecektir.

https://www.bloomberg.com/news/articles/2018-06-20/the-price-to-try-a-drug-could-be-300-000-for-dying-patients

KLİNİK ARAŞTIRMALAR HAKKINDA YÖNETMELİK

13 Nisan 2013  CUMARTESİ Resmî Gazete Sayı : 28617 YÖNETMELİK

Amaç

MADDE 1 – (1) Bu Yönetmeliğin amacı, taraf olunan uluslararası anlaşmalar ile Avrupa Birliği standartları ve iyi klinik uygulamaları çerçevesinde, insanlar üzerinde bilimsel araştırma yapılması ve gönüllülerin haklarının korunmasına dair usûl ve esaslar ile Klinik Araştırmalar Danışma Kurulu ve etik kurulların teşkili, görevleri, çalışma usûl ve esaslarını düzenlemektir.

Devamı için tıklayınız 

ALS için deneysel tedavi çalışmaları 2013

Phase 2 Çalışmaları

* Mexiletinein Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis (SALS) (MX-ALS-001)
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01849770

* Study of Rasagilinein Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis

http://clinicaltrials.gov/show/NCT01879241

* (TIRASEMTIV)Study of Safety, Tolerability & Efficacy of CK-2017357 in AmyotrophicLateral Sclerosis (ALS)

http://clinicaltrials.gov/show/NCT01709149

* (Ozanezumab) Study of Ozanezumab(GSK1223249) Versus Placebo in the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis

http://clinicaltrials.gov/show/NCT01753076

Phase 2 - Phase 3 Çalışmaları

* (Arimoclomol ) Phase II/III Randomized, Placebo-controlled Trial of Arimoclomol in SOD1 Positive Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00706147?term=arimoclomol&rank=1

* Stem cells

1- Clinical Trial on The Use of Autologous Bone Marrow Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis (Extension CMN/ELA)

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01254539?term=%22+Amyotrophic+Lateral+Sclerosis+%22+AND+%22stem+cell%22&rank=1

2- Dose Escalation and Safety Study of Human Spinal Cord Derived Neural Stem Cell Transplantation for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01730716?term=%22+Amyotrophic+Lateral+Sclerosis+%22+AND+%22stem+cell%22&rank=2

3- Safety Study of HLA-haplo Matched Allogenic Bone Marrow Derived Stem Cell Treatment in Amyotrophic Lateral Sclerosis

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01758510?term=%22+Amyotrophic+Lateral+Sclerosis+%22+AND+%22stem+cell%22&rank=5

4- A Dose-escalation Safety Trial for Intrathecal Autologous Mesenchymal Stem Cell Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01609283?term=%22+Amyotrophic+Lateral+Sclerosis+%22+AND+%22stem+cell%22&rank=7

5- Derivation of Induced Pluripotent Stem Cells From an Existing Collection of Human Somatic Cells

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00801333?term=%22+Amyotrophic+Lateral+Sclerosis+%22+AND+%22stem+cell%22&rank=15

6- Autologous Cultured Mesenchymal Bone Marrow Stromal Cells Secreting Neurotrophic Factors (MSC-NTF), in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01777646?term=Amyotrophic+Lateral+Sclerosis+Hadassah&rank=1

Klinik Geliştirme Fazı:

Klinik çalışmalar dört fazda yapılır. Tüm klinik çalışmalarda "Good Clinical Practice (GCP)" kurallarına uyulması zorunludur.

Faz I: Amaç; ürünle ilgili güvenilirlik verilerinin toplanması, doz aralığının saptanması, tolerans ve farmakokinetik özelliklerin incelenmesidir. Bir seri dereceli olarak artan tek doz uygulamaları yapılır. Çalışmalar genellikle sağlıklı gönüllülerde yapılır. Denek sayısı 20-80 arasındadır. Bu çalışmalar ortalama 1-1.5 yılda tamamlanır. Bu fazın ana amacı "güvenilirlik"tir. 

Faz II: Amaç; ilacın etkinliğinin hastalarda belirlenmesi, yan etki profilinin araştırılması ve doz-cevap verilerinin toplanmasıdır. Çalışmalar hedef hastalığı olan 100-300 hasta gönüllüde yapılır. Bu çalışmalar genellikle açık ve çok katı protokollerle uygulanır. Bu fazdaki çalışmaların tamamlanması ortalama 2 yılı alır. Bu fazın ana amacı "etkinlik ve güvenilirlik"tir.
Faz III: Amaç; ürünün klinik etkinliğinin ve yan etkilerinin daha geniş bir hasta popülasyonunda değerlendirilmesidir. Hedef hastalığı olan 1000-3000 hasta gönüllü bu çalışmalarda yer alır. Çalışmalar genellikle çok merkezli, çok uluslu, randomize ve çift kör olarak planlanır.

Klinik çalışmaların bu fazının tamamlanması 3-4 yıl sürer. Bu fazın ana amacı "etkinliğin kanıtlanması ve yan etkilerin izlenmesidir.

Faz III çalışmalarda yeterli veriler elde edildikten sonra ürünün ilaç olarak kullanılabilmesi için "onay" alınması gerekir. Bunun için Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA'ya "New Drug Application (NDA)" başvurusu yapılması gerekir.

Benzer başvuru Avrupa Birliği için "European Medicines Evaluation Agency (EMEA)"e yapılır. Bunlar dışında ise her ülkenin yasal olarak sorumlu olan kuruluşuna gerekli başvuruyu yaparak onay alması gerekir. Onay alınma süresi FDA'ya yapılan başvurularda ortalama 1,5 yıldır. Bu süre 1997'de 16,2 ay olarak belirlenmiştir. Ürünün onayı alındıktan sonra ilaç olarak kullanımına başlanabilir.

Faz IV: Ürün ilaç olarak kullanılmaya başlandıktan sonra yapılan klinik çalışmalar Faz IV çalışmalar olarak kabul edilir. Bunlara genel olarak "postmarketing surveillance" çalışmaları adı verilir. Bu çalışmaların ana amacı "uzun süreli güvenilirlik" verilerinin toplanmasıdır. Klinik çalışmalar sırasında ortaya çıkmayan yan etkiler bu araştırmalar sırasında rapor edilebilir. Bunun yanı sıra; ilaçla veya kullanıldığı hastalık ve hasta grubu ile ilgili ekonomik çalışmalar ve yaşam kalitesi çalışmaları bu fazda uygulanabilir.

İlaç geliştirme süreci ilacın patent ömrü boyunca sürer. İlaç kullanıma girdikten sonra yeni endikasyonlarda kullanılması için yapılan çalışmalar Faz III çalışmaları olarak kabul edilir ve aynı kurallara uyularak yapılır. Yeni doz ve formülasyon geliştirilmesi de onaydan sonra araştırılabilir. Bütün bunlar "evergreening" adı altında yapılan çalışmalardır.