Amyotrofik lateral sklerozda bilişsel ve nöropsikiyatrik endofenotipler

Amiyotrofik lateral sklerozu olan kişilerin birinci ve ikinci derece akrabaları, daha yüksek oranda nöropsikiyatrik bozukluk bildirmektedir, bu da risk genlerinin akrabalar içinde birden fazla fenotipe neden olan pleiotropik olabileceğini göstermektedir. Bu tür fenotipler, hastalık sorumluluğu ile ilişkilendirilen bir hastalık endofenotipi oluşturabilir. 

Hastalığın potansiyel endofenotiplerini belirlemek için amiyotrofik lateral sklerozlu kişilerin akrabaları arasındaki bilişsel işlevsellik ve nöropsikiyatrik özellikleri doğrudan araştırdık. Aile temelli, kesitsel bir çalışma tasarımında, amyotrofik lateral sklerozu olan kişilerin birinci ve ikinci derece akrabaları (n = 149), derinlemesine bir nöropsikolojik ve nöropsikiyatrik değerlendirme kullanılarak kontrollerle (n = 60) karşılaştırıldı. Alt grup analizleri, aile öyküsünün ve C9orf72 tekrar genişleme durumunun etkisini inceledi (n = 16 pozitif taşıyıcı). 

Amyotrofik lateral sklerozu olan kişilerin akrabaları, kontrollere kıyasla yürütme işlevi, dil ve hafıza görevlerinde daha düşük puanlara sahipti; nesne adlandırma (d = 0.91, P = 0.00001) ve fonemik sözel akıcılık (d = 0.81, P =) üzerinde gözlemlenen büyük etki boyutları 0,0003). Akrabalarda ayrıca kontrollere göre ayrıntılara yönelik daha yüksek otizm bölümü dikkati (d = −0.52, P = 0.005), daha düşük vicdanlılık (d = 0.57, P = 0.003) ve kişilik özelliklerini deneyimlemeye daha düşük açıklık (d = 0.54, P = 0.01) vardı. 

Bu etkiler tipik olarak sporadik, amyotrofik lateral sklerozdan ziyade ailesel olan kişilerin akrabalarında daha büyüktü ve C9orf72 tekrar genişlemesine sahip probandların hem gen taşıyıcısı hem de taşıyıcı olmayan akrabalarında mevcuttu. Otizm ve kişilik özellikleriyle birlikte daha zayıf fonemik akıcılık ve nesne adlandırma, amyotrofik lateral sklerozu olan kişilerin akrabalarında daha sık görülür. C9orf72 tekrar genişlemesini taşıyan soylar arasında, bu özellikler, taşıyıcılık durumlarına bakılmaksızın akrabalarda tanımlandı ve bu, yalnızca C9orf72 genişlemesinin aracılık etmediği, hastalıkla ilişkili bir endofenotipin varlığını düşündürür.

https://academic.oup.com/braincomms/article/5/3/fcad166/7174286?login=false

Amyotrofik lateral sklerozda 6.500 tam genom dizisinin yapısal varyasyon analizi

Amyotrofik lateral sklerozda 6.500 tam genom dizisinin yapısal varyasyon analizi

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), ağırlıklı olarak motor nöronların nörodejeneratif bir hastalığıdır. Hastalık uzuvların, gövdenin, diyaframın ve bulbar kasların ilerleyici zayıflığı ile karakterizedir ve tipik olarak 3 yıl içinde solunum yetmezliğinden ölüm meydana gelir. Kötü prognoza rağmen, hayatta kalma oranında önemli farklılıklar vardır ve ALS'li kişilerin %10'u ilk semptomlardan itibaren 8 yıldan fazla yaşar.

İnsanların yaklaşık %25'inde ilk semptom konuşma veya yutma güçlüğüdür ve geri kalanların neredeyse tamamında uzuv zayıflığıdır. Bununla birlikte, insanların yaklaşık %1 ila %2'si diyafragma zayıflığı ve erken solunum yetmezliği ile başlar. Daha büyük ALS riskine yatkınlık oluşturmadan belirli bir başlangıç ​​bölgesine yatkınlık sağlayan hiçbir gen varyantı bulunmamıştır. Örneğin, ALS'nin bir nedeni olan C9orf72 genindeki patolojik hekzanükleotit genişlemesi, bulbar başlangıç ​​riskini artırır. Solunumla başlayan ALS'nin ayrı bir alt grubu temsil etme olasılığı, erken diyafram tutulumuna rağmen, hastalık ilerlemesinin bazı durumlarda şaşırtıcı derecede yavaş olduğu gözlemiyle desteklenmektedir.

Amyotrofik lateral skleroz (ALS) riskine, %60'a varan kalıtsal  bir genetik katkı vardır. Hem Mendel hem de küçük etkili varyantlar tanımlanmıştır, ancak diğer koşullarla ortak olarak, bu tür varyantlar kalıtsallığın yalnızca çok az bir kısmını açıklar. Genomik yapısal varyasyon, açıklanamayan bu kalıtsallığın bir kısmını açıklayabilir. Bu nedenle, bir dizi 25 ALS genindeki yapısal varyasyon ile ALS riski ve fenotipi arasındaki ilişkiyi araştırdık. Beklendiği gibi, C9orf72 genindeki tekrar genişlemesi ALS ile ilişkili olarak tanımlandı. ALS ile ilişkili diğer iki yapısal varyant tanımlandı: VCP geninde inversiyon ve ERBB4 geninde insersiyon. Her üç varyant, hem artan ALS riski hem de spesifik fenotipik hastalık ekspresyon paternleri ile ilişkilendirildi. Solunumla başlayan ALS'si olan kişilerin %70'inden fazlası, genel popülasyonun %25'ine kıyasla ERBB4 eklenmesini barındırmaktadır, bu da solunumla başlayan ALS'nin ayrı bir genetik alt tip olabileceğini düşündürmektedir.

https://www.nature.com/articles/s41525-021-00267-9