Tofersen (Qalsody) Hakkında Güncel Durum

 

Mevcut Durum 17 Nisan 2024

25 Nisan 2023 tarihinde FDA, hızlandırılmış onay yolu kapsamında SOD1-ALStedavisi için tofersen’i onaylamıştır.

Tofersen ilacı Biogen firması tarafından Qalsody olarak lisanslanmıştır.

SOD1 mutasyonu olan genetik ALS hastaları için geliştirilmiş bir gen tedavisidir.

Şu anda sadece Amerika’da, bazı ALS merkezlerinde Amerikan vatandaşı olan ve sağlık sigortasına sahip ALS hastaları için copay (katkı payı/ ortak ödemeli) olarak Ulusal sağlık sisteminde ödenmektedir.

Avrupa’da Avrupa İlaç Ajansı (EMA)  onayı beklenmektedir. EMA alt komisyonu pazarlama izni verilmesine olumlu görüş bildirmiştir.

Avrupa’da henüz satışı yoktur.

Türkiye’de Sağlık Bakanlığı ve İlaç Ecza Kurumu henüz ilacın Türkiye’de kullanımını ve SGK kapsamında ödenmesini onaylamamıştır.

Tofersen nedir?

Tofersen, BIIB067 olarak da bilinen, süperoksit dismutaz 1(SOD1) genindeki bir mutasyonla ilişkili ALS’yi tedavi etmek için geliştirilmiş bir araştırma ilacıdır.

SOD1 mutasyonu nedir?

SOD1 genindeki mutasyonlar, ailesel ALS’nin ikinci en yaygın nedenidir ve vakaların yaklaşık %10-20’sinde ve sporadik ALS vakalarının %1-2’sinde bulunur. SOD1 geni, hücrelerin SOD1 olarak da adlandırılan bir protein üretmek için ihtiyaç duydukları talimatları içerir. Sağlıklı SOD1 proteinleri, normal hücre süreçleri sırasında üretilen toksik yan ürünlerin parçalanmasına yardımcı olur. Bu yan ürünlerin hücrelere zarar vermemesi için düzenli olarak parçalanması gerekir.

SOD1 genindeki mutasyonların, ALS gelişimi ve ilerlemesinde rol oynayan hücre türleri olan motor nöronlar ve astrositler içinde proteinin yanlış katlanmasına ve kümelenmesine (agregat) neden olduğu düşünülmektedir. Bu kümelenmeler (agregatlar) sağlıklı hücre işlevlerine müdahale edebilir veya diğer gerekli proteinlerin yanlış katlanmasına ve işlevlerini kaybetmesine neden olarak sinir sistemine zarar verebilir ve ALS gelişimine yol açabilir.

Tofersen etki mekanizması nasıl çalışır?

Tofersen, belirli RNA moleküllerine bağlanmak üzere tasarlanmış küçük bir DNA harf dizisi (bazlar veya nükleotidler olarak adlandırılır) olan bir antisens oligonükleotiddir (ASO). Tofersen, toksik SOD1 proteinlerinin yapılmasını durdurmak için mutasyona uğramış SOD1 genlerinden üretilen RNA’yı spesifik olarak hedeflemek üzere geliştirilmiştir.

Tofersen’in güvenliği ve etkinliği hakkında ne biliyoruz?

50 kişilik bir grubu içeren bir faz 1/2 klinik çalışma, tofersen ile tedavinin genel olarak güvenli olduğunu ve serebral spinal sıvıda SOD1 proteini seviyelerini düşürdüğünü göstermiştir.

Tofersen’in güvenliği ve potansiyel etkinliği hakkında daha fazla bilgi edinmek için araştırmacılar daha sonra VALOR deneyi olarak bilinen veSOD1genindeki mutasyonların neden olduğu ALS’li 108 yetişkini içeren daha büyük bir faz 3 klinik çalışma başlattılar. Bu sonuçların 28 haftalık tedavinin etkilerini değerlendiren ilk okuması, Tofersen’in Revize Amiyotrofik Lateral Skleroz Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği (ALSFRS-R) ile ölçülen hastalık ilerleme hızını yavaşlatan birincil son noktasını karşılamadığını, ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan faydaya yönelik bazı eğilimler olduğunu göstermiştir.

Tofersen’in serebral spinal sıvıdaki SOD1 proteini seviyelerini, katılımcılar tedaviyi almaya başladıktan sekiz hafta sonra %35 oranında azalttığı gösterilmiştir. Tofersen, 12-16 haftaya kadar, nöron hasarı ve nörodejenerasyonun bir biyobelirteci olan NfL’nin kan dolaşımı seviyelerini %50 oranında azaltmıştır. Bu biyobelirteç değişiklikleri daha sonra fonksiyonel ölçek ölçümlerine de yansımıştır. VALOR çalışmasından ve açık etiketli uzatmadan elde edilen 12 aylık verileri kullanan bir takip çalışması, Tofersen’in daha erken başlatılmasının klinik ve solunum fonksiyonu, güç ve yaşam kalitesindeki düşüşü yavaşlattığını göstermiştir.

Biogen şu anda tofersen’i ATLAS Denemesi olarak bilinen ayrı bir faz 3 çalışmasında test etmektedir. Bu çalışma VALOR çalışmasından farklıdır çünkü spesifik SOD1 gen mutasyonlarına sahip ancak ALS belirtisi veya semptomu olmayan yaklaşık 150 katılımcıyı içermektedir. Araştırmacılar, Tofersen’in ALS belirti veya semptomlarının başlangıcını geciktirip geciktiremeyeceğini ve/veya belirti veya semptomlar ortaya çıktıktan sonra işlevdeki düşüşleri yavaşlatıp yavaşlatamayacağını belirlemeye çalışmaktadır. Bu çalışmanın 2027 yılında tamamlanması öngörülmektedir.

QALSODY Tedavisi Nasıl Uygulanıyor?

Tofersen lomber ponksiyon yoluyla uygulanır. Bir doktor beldeki omuriliğin etrafındaki boşluğa ince bir iğne sokar ve ilacı enjekte eder. VALOR çalışması sırasında, katılımcılar üç yükleme dozundan oluşan bir seri almış ve ardından aylık intratekal tofersen enjeksiyonları yapılmıştır.

İlk QALSODY dozları yükleme dozları olarak uygulanır. Bunlar, vücutta QALSODY seviyelerini oluşturmak için 14 gün arayla verilir. Bu seviye daha sonra daha aralıklı (28 gün arayla) idame dozları ile korunur.

https://www.biogen.com/home.html

Qalsody web sitesi

A Study of BIIB067 (Tofersen) Initiated in Clinically Presymptomatic Adults With a Confirmed Superoxide Dismutase 1 Mutation (ATLAS)

ATLAS çalışması

FDA, Tofersen'in Onayına İlişkin Verileri incelek İstiyor

Komite üyeleri, VALOR Aşama 1/2/3 denemesinden elde edilen verileri değerlendirecek.

ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Biogen'in SOD1 gen mutasyonlarının neden olduğu amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) tedavisi için araştırma amaçlı ilacı tofersen'i onaylayıp onaylamama konusunda danışma komitesi toplantısını duyurdu.

FDA'nın Periferik ve Merkezi Sinir Sistemi İlaçları Danışma Komitesi tarafından 22 Mart'ta çevrimiçi olarak yapılacak halka açık toplantı, tofersen'in VALOR Faz 1/2/3 denemesinden (NCT02623699) biyobelirteç verilerine dayalı olarak onaylanıp onaylanamayacağını belirleyecek.

FDA, Haziran ayında sözkonusu tedaviyi hızlandırılmış onay yolu kapsamında gözden geçirmeye başladı. Hızlandırılmış onay yolu, muhtemelen etkili olduğunu öne süren bir tedavinin  erken klinik verilere dayalı olarak koşullu onay almasına izin veriyor.

Başlangıçta 25 Ocak'a kadar bir karar bekleniyordu, ancak kurum tarafından talep edilen ek verilerin sunulması, başvuruda inceleme süresini üç ay uzatan büyük bir değişiklik olarak kabul edildi. FDA'nın yeni karar tarihi şimdi 25 Nisan.

SOD1 gen mutasyonları, ailesel ALS'li kişilerin %20 kadarında ve sporadik ALS vakalarının %2 kadarında bulunur. Bu tür mutasyonlar, SOD1 enziminin sinir hücrelerinde kümeler oluşturarak işlevlerini bozan toksik bir formunu üretir.

İntratekal enjeksiyonla (omurilik kanalına) uygulanan Tofersen, toksik SOD1 proteinini azaltmak ve hücre fonksiyonunu korumak için tasarlanmış RNA bazlı bir terapidir. Bunu, genden üretilen ve protein üretimi için bir şablon olarak kullanılan SOD1 mRNA moleküllerine bağlanarak ve bunları parçalanma için hedefleyerek yapar.

Deneysel terapi, üç kısımda yürütülen VALOR çalışmasında araştırıldı. Faz 1/2 kısmı, tekli ve çoklu artan dozlarda verilen tofersen'in genellikle iyi tolere edildiğini ve beyin omurilik sıvısındaki SOD1 seviyelerini düşürebildiğini buldu.

Randomize Faz 3 bölümü, 60'ı hızla ilerleyen 108 hastada tofersen'in güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirmek üzere tasarlanmıştır. Katılımcılar, altı ay boyunca sekiz intratekal enjeksiyonda verilen tofersen veya plasebo almak üzere rastgele atandı.

Karışık sonuçlar

Çalışmanın bu bölümünde, tofersen'in hızlı ilerleyen ALS hastalarında "hastalığın ilerlemesini önemli ölçüde yavaşlatabileceğini göstermek" şeklindeki birincil amacına ulaşamadı. Bununla birlikte tedavi, plaseboya kıyasla, toksik SOD1 proteini ve sinir hücresi hasarının bir belirteci olan nörofilament hafif zincirinde (NfL) bir azalmaya yol açmıştır.

VALOR'un 3. Aşama bölümünü tamamlayan toplam 95 katılımcı, yedi yıla kadar tofersen aacağı açık etiketli bir uzatma çalışmasına (NCT03070119) katılmayı seçti

Plasebo kontrollü kısmı ve açık etiketli uzatmayı kapsayan veriler, tofersen ile uzun süreli tedavinin ALS ilerlemesini önemli ve klinik olarak anlamlı bir şekilde yavaşlatabileceğini öne sürdü.

Bir yıl sonra, Faz 3 bölümünde tofersen tedavisine başlayan hastaların ALS İşlevsel Derecelendirme Ölçeği (ALSFRS-R) puanlarında 6 puanlık bir düşüş yaşanırken, ilk kez plasebo verilenlerde (ve altı ay sonra tofersen kullanmaya başlanan grup) 9,5 puanlık bir düşüş yaşandı. Akciğer fonksiyonu ve kas gücü ölçümlerinde de erken başlayanlar ile geç başlayanlar arasında önemli farklılıklar gözlemlendi.

Ek analizler, tedaviden sonra NfL'deki erken düşüşlerin, zaman içinde daha yavaş bir hastalık ilerlemesini öngörebileceğini öne sürdü.

FDA danışma komitesi toplantısı, tofersen onayının hastalığın ilerlemesinin bir göstergesi olarak  yalnızca NfL biyobelirteç seviyelerindeki değişikliklere dayanıp dayanamayacağını belirleyecektir. Biogen ve diğerlerinin sunumları çevrimiçi bir platform aracılığıyla görüntülenecek, altyazı eklenecek ve kaydedilecektir.

Tofersen, Avrupa Birliği'nde de inceleniyor.

Bu arada Biogen, SOD1 mutasyonları olan 150 kadar kişide devam eden Faz 3 ATLAS çalışmasında (NCT04856982) tofersen'i değerlendirmeye devam ediyor. Sinir hasarına işaret eden yüksek NfL seviyeleri gösteren, ancak henüz ALS semptomları geliştirmemiş olanlar bu çalışmaya dahil ediliyor. 

Bu çalışma, plaseboya karşı bir yıllık tofersen sonrasında kaç katılımcının ALS semptomları geliştireceğini ölçecek. Çalışma, güvenliğin yanı sıra hastalık ilerlemesini, NfL seviyelerini, akciğer fonksiyonunu ve sağkalımı değerlendirecektir.

Kaynak 

Doğrulanmış Süperoksit Dismutaz 1 Mutasyonu Olan Klinik Olarak Presemptomatik Yetişkinlerde BIIB067 Çalışması (ATLAS)

 ATLAS Çalışmasının Amacı

ATLAS Çalışması, ALS belirti veya semptomlarının başlamasını geciktirebilecek ve/veya belirti veya semptomlar ortaya çıktığında işlevdeki düşüşü yavaşlatabilecek bir araştırma ilacının güvenliğini ve potansiyel etkinliğini değerlendirmektedir. Bu çalışmayı , ALS belirti veya semptomlarının başlangıcından önce belirli SOD1 gen varyantlarını taşıyan kişilerde araştırma ilacının güvenliği ve potansiyel etkinliği hakkında bilgi edinmek için yürütüyoruz .

Araştırma ilacı (BIIB067), SOD1 genini hedeflemek ve bir SOD1 gen varyantı ile ilişkili ALS'li kişilerde SOD1 protein seviyesini potansiyel olarak azaltmak için tasarlanmıştır.

SOD1 gen varyantları taraması yapılacaktır. Çalışmaya, SOD1 mutasyonlu fakat sağlıklı bireyler katılabilecektir.  

Çalışma süresince bir çeşit biyobelirteç olan nöroflaman seviyesi izlenecektir. Nöroflaman seviyesinde artış gösteren hastalar, ALS gelişip gelişmeyeceği ve daha önce VALOR araştırmasıda kullanılan deneysel  ilacın (Tofersen - BIIB067)  hastalık gelişimini yavaşlatıp yavaşlatmayacağını anlamak için 4 bölümde çalışma yapılacaktır. 

Çalışma merkezleri içinde Türkiye yoktur. 

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04856982

Çalışma ekibi, eşiğin üzerinde bir NF düzeyi için kan örneklerinizi aylık olarak değerlendirecektir.

Nörofilament (NF) nedir?

Nörofilament, nöronlarda bulunan vücut tarafından yapılan bir proteindir. Bu çalışma, NF'yi biyobelirteç olarak kullanacaktır. Biyobelirteçler, hastalık veya tedaviler sonucunda vücutta değişebilen ölçülebilir maddelerdir. Biyobelirteç örnekleri arasında nabız ve kan basıncı gibi hayati belirtiler, görüntüleme testlerinde tespit edilen değişiklikler ve protein seviyesi ölçümleri gibi laboratuvar testleri bulunur. Biyobelirteçlerin test edilmesi bazen belirli bir hastalığın teşhisine, hastalığın ciddiyetinin belirlenmesine veya tahmin edilmesine veya bir ilacın hastalığın tedavisinde ne kadar iyi ve güvenli bir şekilde çalışabileceğinin değerlendirilmesine yardımcı olabilir. ALS hastalığı takibinde standart bir biyobelirteç henüz bulunamamıştır. NF son zamanlarda güvenilir bir biyobelirteç adayı olarak kabul edilmektedir. Ancak çalışmalar devam etmektedir. 

SOD1 varyantlarından biri   üzerinde çalışılan ve NF seviyeleri yüksek olan bireylerin kısa vadede ALS belirti veya semptomları geliştirmesi daha olası olabilir, ancak olacağı kesin değildir. NF seviyeleri, ATLAS Çalışmasına katılımın bir parçası olarak yakından izlenecektir.

https://www.alsatlasstudy.com/