Amylyx Pharmaceuticals, ALS Tedavisine Yönelik AMX0035 için Yeni İlaç Başvurusu (NDA) Sunuyor

Amylyx Pharmaceuticals, Inc. ABD Gıda ve İlaç İdaresi'ne (FDA) AMX0035 (sodyum fenilbutirat (PB) ve taursodiol (TUDCA) için Yeni İlaç Başvurusu (NDA) yaptığını duyurdu. 

FDA'ya  yapılan başvurunun gerekçesi,  ALS'li 137 kişiyi değerlendiren plasebo kontrollü bir çalışma olan CENTAUR çalışmasından elde edilen verilere dayanmaktadır. Bu çalışmada, AMX0035 alan katılımcılar, dünya çapında kliniklerde işlevi ölçmek için en yaygın kullanılan ölçek olan Revize ALS Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeği (ALSFRS-R) ile ölçüldüğü üzere 6 aylık randomize fazın sonunda fonksiyonel düşüşte istatistiksel olarak anlamlı bir yavaşlama yaşadı. CENTAUR'dan üç yıla kadar takip edilen ve takip süresi boyunca açık etiketli bir uzatma aşamasında AMX0035 almaya devam eden katılımcıları içeren tüm randomize katılımcılarda yürütülen bir ara sağkalım analizinde, CENTAUR'un plasebo kontrollü fazında AMX0035'e başlayan katılımcılar, plasebo kontrollü fazda plaseboya başlayanlara kıyasla %44 daha düşük ölüm riski gösterdi .

Tedavi için AMX0035'in Faz 3 PHOENIX denemesi , yaklaşık 600 katılımcıdan oluşan uluslararası bir popülasyonda AMX0035'in güvenliğini ve etkinliğini değerlendirecek ve CENTAUR deneyinden elde edilen bulguları temel alacaktır. Amylyx şu anda Amerika Birleşik Devletleri'nde Genişletilmiş Erişim Programı (EAP) olasılığını araştırıyor. Uygulanırsa, EAP, devam eden Faz 3 PHOENIX denemesi ve pazarlama uygulaması incelemeleriyle paralel olarak yürütülecektir. EAP hakkında daha fazla bilgi 2021'in dördüncü çeyreğinde bekleniyor.

https://www.tricals.org/en/research-locations/

https://www.businesswire.com/news/home/20211102005320/en/Amylyx-Pharmaceuticals-Submits-New-Drug-Application-NDA-for-AMX0035-for-the-Treatment-of-ALS

Amylyx, AMX0035 için dünya çapında faz III aşamasında 600 hastayı çalışmaya almayı planlıyor.

 Amylyx, AMX0035 için dünya çapında faz III   aşamasında 600 hastayı çalışmaya almayı planlıyor. 

 Amylyx Pharmaceuticals , bir basın bülteninde yaptığı açıklamada, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) için oral bir tedavi olarak AMX0035'in küresel bir Faz 3 çalışmasının 600'e kadar hastayı kaydetmeyi amaçladığını  duyurdu.

Kuzeydoğu ALS Konsorsiyumu (NEALS) ve Tedavi Araştırmaları Girişimi (TRICALS) arasındaki işbirliğinin bir sonucu olarak, önümüzdeki aylarda başlatılacak olan çalışma PHOENIX olarak adlandırılacak ve ABD  ve Avrupa'daki 55 tesiste gerçekleştirilecek.

AMX0035, sinir hücrelerini koruyan iki küçük molekül, tauroursodeoksikolik asit ve sodyum fenilbutirattan oluşur. Her iki bileşik de klinik kullanımdadır ve genel olarak güvenli olduğu ve iyi tolere edildiği bilinmektedir. Hücrelerin güç merkezleri olan mitokondriya ve protein üretimi, modifikasyonu ve taşınmasında yer alan hücresel bir organel olan endoplazmik retikulum içindeki stres sinyallerini bloke etmeye çalışırlar.

Bir Faz 2/3 çalışması olan CENTAUR'dan ( NCT03127514 ) elde edilen sonuçlar, AMX0035 ile tedavini, hızla ilerleyen hastalığı olan 137 hastada fonksiyonel düşüşü yavaşlattığını  ve yaşam süresini önemli ölçüde uzattığını göstermiştir. Bununla birlikte, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), AMX0035'i onaylamak için ek bir plasebo kontrollü çalışma talep  etti.

CENTAUR baş araştırmacısı Dr. Sabrina Paganoni, yaptığı açıklamada "PHOENIX denemesi CENTAUR denemesinin başarısına dayanıyor" dedi. "Küresel işbirliğine inanıyorum ve bu araştırmayı ilerletmeyi ve bunun ALS ile yaşayanlar için ne anlama gelebileceğini dört gözle bekliyoruz." dedi. 

Dünya çapında faz 3 çalışması, Amerika'da Neals, Avrupa’da ENCALS ve Tricals üyesi olan merkezlerde ve Kanada'da  yapılacak. 

17 Mayıs 2021 tarihinde Dr. Sabrina Paganoni ve Dr. Merit Cudkowicz Neals Webinar proramınında konu hakkında açıklamalarda bulundu. Çalışmanın çok uluslu uyum sorunları üzerinde çalıştıklarını bildirdi. çalışmada plasebo gurubunun da olacağı bildiriliyor. 

Amyotrofik Lateral Skleroz için Sodyum Fenilbütirat-Taurursodiol Denemesi (AMX0035)

 Amyotrofik Lateral Skleroz için Sodyum Fenilbütirat-Taurursodiol Denemesi

Sodyum fenilbütirat ve taurursodiolün deneysel modellerde nöron ölümünü azalttığı bulunmuştur. Amyotrofik lateral skleroz (ALS) olan kişilerde iki bileşiğin bir kombinasyonunun etkinliği ve güvenliği bilinmemektedir.

YÖNTEMLER

Bu çok merkezli, randomize, çift kör çalışmada, semptomların başlangıcı en fazla  18 ay olan kesin ALS'li katılımcılar çalışmaya  dahil edildi. Katılımcılar, sodyum fenilbutirat-taurursodiol (3 hafta boyunca günde bir kez ve ardından günde iki kez uygulanan 3 g sodyum fenilbutirat ve 1 g taurursodiol) veya plasebo almak üzere 2: 1 oranında rastgele atandı. Birincil sonuç, 24 hafta boyunca ALSFRS-R toplam puandaki düşüş oranıydı. İkincil sonuçlar, izometrik kas gücündeki düşüş oranları, plazma fosforile aksonal nörofilaman H alt birim seviyeleri ve yavaş yaşamsal kapasiteydi. Ölüm, trakeostomi veya kalıcı ventilasyonun yanı sıra; ve ölüm, trakeostomi, kalıcı ventilasyon veya hastaneye yatış zamanıydı.

SONUÇLAR

ALS'li toplam 177 kişi uygunluk açısından tarandı ve 137'si sodyum fenilbutirat-taurursodiol (89 katılımcı) veya plasebo (48 katılımcı) almak üzere rastgele atandı. Değiştirilmiş tedavi amaçlı bir analizde, ALSFRS-R puanındaki ortalama değişim oranı aktif ilaçla ayda −1,24 puan ve plasebo ile ayda -1,66 puandır (fark, ayda 0,42 puan;% 95 güven aralığı, 0,03 ila 0,81; P = 0,03). İkincil sonuçlar iki grup arasında önemli ölçüde farklılık göstermedi. Aktif ilaçla ilgili  yan etkiler esas olarak gastrointestinal sistemdi.

YORUM 

Sodyum fenilbütirat-taurursodiol, 24 haftalık bir süre boyunca ALSFRS-R skoru ile ölçüldüğü üzere, plaseboya göre daha yavaş fonksiyonel düşüşe neden oldu. İkincil sonuçlar iki grup arasında önemli ölçüde farklı değildi. ALS'li kişilerde sodyum fenilbütirat-taurursodiolün etkililiğini ve güvenliğini değerlendirmek için daha uzun ve daha büyük denemeler gereklidir. (Amylyx Pharmaceuticals ve diğerleri tarafından finanse edilmektedir; CENTAUR ClinicalTrials.gov numarası, NCT03127514)

Çalışmanın zayıf tarafı ise, bu olumlu sonuçlarına rağmen, tedavinin sağkalımı uzatıp uzatmayacağına dair net bir sonuç yoktur. Çünkü deneme,  bu soruya bir cevap verecek kadar uzun değildi. Ayrıca, bazı durumlarda doğru yönde eğilimler olsa da, diğer ikincil uç noktaların analizi  sonuçsuz kalmıştır. Denemeyi tamamlayanların neredeyse tamamı, AMX0035'in uzun vadeli etkileri hakkında önemli bilgiler verecek olan takip açık etiketli uzatma çalışmasına girmiştir.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1916945