Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) danışma komitesi, masitinib onayına karşı çıkıyor

 Avrupa CHMP, masitinib onayına karşı çıkıyor

Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) danışma komitesi, masitinib'in amiyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisinde oral ek tedavi olarak kullanılmasına koşullu pazarlama izni verilmemesini önerdi.

İnsan Kullanımına Yönelik Tıbbi Ürünler Komitesi'nin (CHMP) olumsuz görüşü , komitenin geçen ay duyurduğu, güvenlik konusunda herhangi bir endişe olmamasına rağmen deneme protokolü ve veri analizleriyle ilgili bir dizi çözülmemiş sorun olduğu görüşünü doğruluyor .

Geliştirici AB Science, yeniden inceleme talep etmeyi planladığını söyledi, ancak bir  basın bülteninde "ALS'de koşullu pazarlama yetkisinin zorluğunu" vurguladı ve "bu yeniden incelemenin ardından olumlu bir sonuç garanti edemeyeceğini" söyledi.

Masitinib, bağışıklık hücrelerinin inflamatuar bir yanıt oluşturmasına yardımcı olan bir enzim türü olan tirozin kinazları güçlü bir şekilde inhibe etmek için tasarlanmış küçük bir moleküldür. Bu enzimleri inhibe etmenin, ALS'de inflamasyonu azaltması ve sinir hücrelerini hasardan koruması, hastalığın ilerlemesini yavaşlatması beklenmektedir.

Şirketin başvurusu, ALS hastası 394 yetişkinin katıldığı bir Faz 2/3 klinik çalışma olan AB10015'ten (NCT02588677) alınan verilere dayanıyordu. Deneme, standart ALS ilacı Rilutek'e (riluzol) ek olarak yaklaşık bir yıl boyunca günde iki kez verilen iki doz masitinib'i (3 veya 4,5 mg/kg) bir plaseboya karşı test etti .

Hastalığın ilerlemesi yavaşladı

ALS Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği-Revize (ALSFRS-R) düşüş oranının ayda 1,1 puandan az olduğu normal hastalık ilerlemesi olan bir hasta grubunda, masitinib'in 4,5 mg/kg dozu, plaseboya kıyasla hastalığın ilerlemesini %27 oranında yavaşlatarak çalışmanın ana hedefine ulaşmıştır.

Kombinasyon tedavisi, normal seyir izleyen hastalarda yaşam kalitesi ve akciğer fonksiyonlarında belirgin bir düşüşe yol açarken, hızlı seyir izleyen hastalarda herhangi bir değişiklik gözlenmedi.

Normal ve hızlı ilerleyen hastalar birlikte incelendiğinde, hafif veya orta dereceli ALS'li hastalar en fazla faydayı gördü , iki yıldan fazla yaşadılar ve masitinib ile plaseboya göre %42 daha yavaş ilerlediler.

CHMP, etkinlik verilerini incelerken çalışmanın yürütülme biçiminde ele alınamayan sorunlar tespit etti. Şirket, iyi klinik uygulamayla ilgili endişelerin, standart prosedürlerden sapmaların sonuçları etkilemediğini göstererek ele alındığını söyledi.

CHMP ayrıca, hızlı ilerleyen hastalığı olan hastaların birincil analizden hariç tutulması kararıyla ilgili endişelerini dile getirdi ancak şirket, çalışmanın tamamlanması için daha tutarlı bir popülasyona ihtiyaç duyulduğunu savundu. AB Science, hariç tutmanın çalışmanın kör olduğu sırada yapıldığını ve bu sayede herhangi bir önyargının ortadan kaldırıldığını söyledi.

Danışma komitesi ayrıca hafif veya orta şiddette ALS hastalarının analizlerine de itiraz etti. Şirket, ikna edici bir risk-fayda profiline sahip bir grup belirlemek için EMA'nın post-hoc analizler (çalışma tamamlandıktan ve tüm veriler toplandıktan sonra yürütülenler) için yönergelerini izlediğini söyledi. Şirket ayrıca grubun "önemli bir 12 aylık sağ kalım avantajı da dahil olmak üzere son derece ikna edici sonuçlar gösterdiğini" yazdı.

Şirket ayrıca CHMP tarafından önerilen farklı istatistiksel analizlerin sürekli olarak olumlu sonuçlar gösterdiğini belirterek, eksik verilerin nasıl işlendiğine ilişkin sorunları da ele aldığını söyledi.

https://alsnewstoday.com/news/europe-chmp-recommends-against-masitinib-authorization/

Masitinib, orta derecede ilerleyen ALS'de en iyi sonucu veriyor

Masitinib, Rilutek ile birlikte  kullanıldığında, daha etkili bulundu

Masitinib, orta derecede ilerleyen ALS'de en iyi sonucu veriyor

Rilutek ile birlikte tedavi, daha etkili bulundu

Bulgular, hızlı ilerleyen ALS'si olan kişileri hariç tutan, Faz 2/3 klinik çalışmasından (NCT02588677) gelmektedir. Terapinin geliştiricisi AB Science basın açıklamasında, hızlı ilerleyici hastalığı olan hastaların bundan fayda görme olasılığının düşük olduğunu söyledi.

Bu yeni analizin ayrıntıları, "Masitinib, Başlangıçta Hafif veya Orta Derecede Hastalık Şiddetine Sahip Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) Hastalarında Sağkalımsüresini uzattığını Gösteriyor", başlıklı sonuçları geçen ay Amerikan Nöroloji Akademisi'nin (AAN) 2023 yıllık toplantısında sunuldu.

Bu bulguları doğrulamak için AB Science, son iki yıl içinde teşhis edilmiş hafif ila orta şiddette ALS'ye sahip 495 kadar yetişkinin kaydedilmesini bekleyen AB19001 Faz 3 klinik araştırmasını (NCT03127267) yürütüyor . Katılımcılara 48 hafta boyunca rastgele bir günlük masitinib dozu (4,5 veya 6 mg/kg) veya Rilutek ile birleştirilmiş bir plasebo atanacaktır.

Masitinib şu anda Avrupa ve Kanada'da şartlı onay için incelenmektedir. Avrupa İnsan Tıbbi Ürünleri Komitesi'nden (CHMP) önümüzdeki aylarda bir tavsiye bekleniyor. Kanada incelemesi, ajansın AB Science tarafından zaten dosyalanmış olan daha fazla bilgi talep etmesinden sonra duraklatılmıştı.

https://alsnewstoday.com/news/als-therapy-masitinib-works-best-add-on-moderate-disease-analysis

Masitinib için faz 3 çalışmasına başlama onayı verildi

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), AB Science'ın, amyotrofik lateral sklerozlu (ALS) kişilerde ek tedavi olarak masitinib'i araştıran doğrulayıcı Faz 3 çalışmasına hasta kaydı için onay verdi.

AB Science , masitinibin kullanımıyla birlikte tekrarlayan göğüs ağrısı ve rahatsızlığı ile karakterize bir durum olan iskemik kalp hastalığı riskinin daha yüksek olduğuna dair endişeleri araştırmak için Haziran ayında yapılacak tüm masitinib klinik denemelerini geçici olarak askıya almıştı.

FDA'nın AB19001 denemesine ( NCT03127267 ) ABD kaydını yeniden başlatma kararı, Fransa ve Norveç'teki düzenleyici kurumlar tarafından verilen, kalp sağlığının daha yakından izlenmesini içeren deneme protokolünde yapılan değişikliklerden sonra verilen izinleri takip ediyor.

Masitinib, tirozin kinazların (bir tür enzim) aktivitesini bloke etmek ve böylece ALS ve diğer hastalıklarda iltihaplanma ve sinir hücresi işlev bozukluğuna neden olduğu düşünülen bağışıklık hücrelerinin aktivitesini azaltmak için tasarlanmış oral bir ilaçtır.

AB10015 ( NCT02588677 ) olarak adlandırılan önceki bir Faz 2/3 klinik denemesi, 394 ALS hastasında her ikisi de Rilutek (riluzol) ile kombinasyon halinde verilen iki doz masitinib (3 veya 4.5 mg/kg/gün) ile bir plaseboyu karşılaştırdı .

Sonuçlar, yüksek dozda bir yıllık masitinib tedavisinin, hastalığın ilerleme hızını plaseboya göre %27 oranında önemli ölçüde yavaşlattığını ve daha hafif hastalığı olan hastalarda sağkalımı iki yıldan fazla uzattığını gösterdi.

AB19001 Faz 3 denemesi şimdi bu bulguları, ALS Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeğinin revize edilmiş (ALSFRS-R) her bir maddesinde en az iki puan olarak tanımlanan hafif-orta derecede işlevsel bozukluğu olan daha büyük bir hasta grubunda doğrulamayı amaçlamaktadır. .

Deneme, 48 hafta boyunca günde iki kez (yaklaşık bir) verilen iki doz masitinib (günde 4.5 veya 6 mg/kg) ve sabit bir Rilutek dozu alan  hastalarda veya bir plasebo grubuna  rastgele atanacak olan, son iki yıl içinde teşhis konmuş 495 yetişkini içeriyor. ABD, Avrupa ve başka yerlerde gerçekleştirilen deneme için iletişim bilgileri burada mevcuttur.  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03127267#contactlocation

Birincil amacı, masitinib artı Rilutek'in, 48 haftalık tedavi boyunca ALSFRS-R puanlarındaki değişiklik olarak tanımlanan hastalık ilerleme oranını düşürmede tek başına Rilutek'ten daha iyi olup olmadığını belirlemektir. İkincil önlemler, kas gücü, akciğer fonksiyonu ve yaşam kalitesindeki değişikliklerin yanı sıra hastalığın ilerlemesi veya ölüme kadar geçen süreyi içerir.

Fassotte, "Önceki faz 2/3 denemesi, masitinib'in hastalığın erken bir evresinde başlatıldığında uzun süreli takip analizinin önemli ölçüde uzamış bir sağkalım gösterdiğini göstererek, masitinibin fonksiyonel düşüşü önemli ölçüde yavaşlattığını gösterdi" dedi

"Bu nedenle, ALS ile yaşayan insanlara bu denemeye katılma fırsatı verilmesi önemlidir" diye ekledi.

AB Science'ın Eylül ayında bildirdiğine göre, geçici beklemeden etkilenen diğer rahatsızlıkları olan kişilerde Masitinib denemeleri de birkaç Avrupa ülkesinde yeniden hastalar kayıt ediliyor.

Kaynak