AMX0035'in ALS'de Plazma Nöroinflamatuar Biyobelirteçler Üzerindeki Etkisi

Amylyx Pharmaceuticals, AMX0035'in ALS'de Plazma Nöroinflamatuar Biyobelirteçler Üzerindeki Etkisini Gösteren Verilerin Yayınlandığını Duyurdu

04 Aralık 2023

Amylyx Pharmaceuticals, Inc. bugün, Faz 2 CENTAUR ilaç denemesinde, amyotrofik lateral sklerozlu (ALS) katılımcılardan alınan plazma numuneleri kullanılarak nöroinflamatuar biyobelirteçler üzerinde gerçekleştirilen analizlerin yayınlandığını duyurdu. Bu bulgular hakemli tıp dergisi Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry'de yayınlandı. CENTAUR çalışması sırasında, gelecekteki biyobelirteç analizleri için deneme katılımcılarından prospektif olarak plazma örnekleri toplandı. AMX0035'in, YKL-40 (aynı zamanda kitinaz-3 benzeri protein 1 olarak da bilinir), kitinaz 1 (CHIT1) ve kitinaz 1 (CHIT1) gibi kitinaz biyobelirteçleri dahil olmak üzere ALS hastalığının ilerlemesiyle ilişkili olduğu gösterilen biyobelirteçler üzerindeki etkisini incelemek için post hoc analizler yapıldı. sistemik inflamatuar biyobelirteç C-reaktif protein (CRP). Bu post hoc analizlerin sonuçları, 24 hafta boyunca YKL-40 ve CRP'nin plazma konsantrasyonlarında anlamlı bir azalma olduğunu gösterdi ancak CHIT1'de bu azalma olmadı; CENTAUR deneyindeki katılımcılarda 12. hafta gibi erken bir dönemde gözlemlenen azalmalar görüldü.

"Nöroinflamatuar biyobelirteçler, ALS'de hastalığın ilerlemesini ve terapötik yanıtı değerlendirmek için önemlidir; kitinazlar ve CRP, potansiyel tedavi yanıtı biyobelirteçleri olarak ortaya çıkmaktadır. Barrow Nöroloji Enstitüsü Baş Bilim Sorumlusu PhD Robert Bowser "Önceki çalışmalar, beyin omurilik sıvısındaki YKL-40 seviyelerinin ALS hastalığının ilerleme hızı, ciddiyeti ve hayatta kalma oranıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu analizlerden elde edilen bilgiler, AMX0035'in biyolojik etkisini ALS için potansiyel temel biyobelirteçlerle ilişkilendiren önemli bir adımdır."  dedi.

Amylyx Global Tıbbi İşler Başkanı Machelle Manuel, "Klinik terapötik etkiyi biyolojik değişikliklerle ilişkilendiren biyobelirteçler ALS'de büyük ilgi görüyor ve bu analizlerden elde edilen bulgular YKL-40'ın tedaviye duyarlı bir biyobelirteç olabileceğini gösteriyor" dedi. "YKL-40 ve CRP konsantrasyonu, AMX0035 alan katılımcı grubunda plaseboya kıyasla önemli ölçüde azaldı ve ALSFRS-R ile ölçülen hastalık ilerlemesi ile korelasyon göstererek AMX0035'in etkisini daha da ortaya koydu."

CENTAUR çalışmasının değiştirilmiş tedavi amaçlı popülasyonundaki (ITT) 135 katılımcıdan 126'sının bu analizler için plazma örnekleri mevcuttu. Analizler, geometrik en küçük kareler (LS) ortalama YKL-40 ve CRP plazma konsantrasyonlarının AMX0035 ve plasebo grubunda 12. haftada sırasıyla %10 ve %17, 24. haftada ise sırasıyla yaklaşık %20 ve %30 daha düşük olduğunu göstermiştir. YKL-40 ve CRP konsantrasyonları ALSFRS-R toplam skoru ve ALSFRS-R eğimi ile korelasyon göstermiştir. Geometrik LS ortalama CHIT1 plazma düzeyleri tedavi grupları arasında anlamlı farklılık göstermemiştir. Bu sonuçları doğrulamak için devam etmekte olan Faz 3 PHOENIX çalışmasında nöroinflamatuar biyobelirteçlerin daha ileri analizleri planlanmaktadır.

RELYVRIO®/ ALBRIOZA™ / ALBRIOZA® / AMX0035 Hakkında

Sodyum fenilbütirat ve taurursodiolün (ABD dışında ursodoksikoltaurin olarak bilinir) oral, sabit dozlu bir kombinasyonu olan RELYVRIO®, ABD'de yetişkinlerde amyotrofik lateral sklerozun (ALS) tedavisi için erken onay almıştır. (ALBRIOZA™ adıyla Kanada'da) ALS'nin AMX0035, diğer nörodejeneratif hastalıkların potansiyel tedavisi halen için araştırılıyor.  Avrupa’da EMA, ilacın pazarlama izni için FAZIII sonuçlarını bekliyor. RELYVRIO, ALBRIOZA ve AMX0035'in formülasyonu aynıdır.

RELYVRIO® (sodyum fenilbutirat ve taurursodiol) Amerika Birleşik Devletleri için Güvenlik Bilgileri

UYARILAR VE ÖNLEMLER

Enterohepatik Dolaşım Bozuklukları, Pankreas Bozuklukları veya Bağırsak Bozuklukları Olan Hastalarda Risk

RELYVRIO bir safra asidi olan taurursodiol içerir. Safra asidi dolaşımını engelleyen bozuklukları olan hastalarda diyarenin kötüleşme riski artabilir ve hastalar yan etkileri için uygun şekilde izlenmelidir. Pankreas yetmezliği, intestinal malabsorpsiyon veya safra asitlerinin konsantrasyonunu değiştirebilen intestinal hastalıklar da RELYVRIO'nun bileşenlerinden herhangi birinin emiliminin azalmasına yol açabilir. Farklı enterohepatik dolaşım, pankreas ve bağırsak bozuklukları farklı ciddiyet derecelerine sahip olduğundan, bir uzmana danışmayı düşünün. Enterohepatik dolaşım bozuklukları (örn. biliyer enfeksiyon, aktif kolesistit), ciddi pankreas bozuklukları (örn. pankreatit) ve safra asitlerinin konsantrasyonlarını değiştirebilecek bağırsak bozuklukları (örn. ileal rezeksiyon, bölgesel ileit) olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır; bu nedenle, bu koşullarda klinik deneyim yoktur

Yüksek Sodyum Alımına Duyarlı Hastalarda Kullanım

RELYVRIO yüksek tuz içeriğine sahiptir. Günlük 1 paketlik her bir başlangıç dozu 464 mg sodyum içerir; günlük 2 paketlik her bir idame dozu 928 mg sodyum içerir. Tuz alımına duyarlı hastalarda (örn. kalp yetmezliği, hipertansiyon veya böbrek yetmezliği olanlarda), RELYVRIO'nun her dozunda günlük sodyum alım miktarını göz önünde bulundurun ve uygun şekilde izleyin.

Yan etkiler 

RELYVRIO ile en sık görülen yan etkiler (plaseboya göre en az %15 ve en az %5 daha fazla) diyare, karın ağrısı, bulantı ve üst solunum yolu enfeksiyonu olmuştur. Gastrointestinal sistemle ilişkili advers reaksiyonlar çalışma boyunca meydana gelmiştir ancak tedavinin ilk 3 haftasında daha sık görülmüştür

CENTAUR Denemesi Hakkında

CENTAUR, ALS'li 137 katılımcıda 6 aylık randomize plasebo kontrollü bir faz ve açık etiketli uzun süreli takip fazını kapsayan çok merkezli bir Faz 2 klinik çalışmaydı. Çalışma, ALS Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği-Revize (ALSFRS-R) ile ölçülen fonksiyonel gerilemeyi azaltmaya yönelik birincil etkinlik son noktasını karşılamıştır.

Genel olarak, bildirilen advers olay ve ilacı bırakma oranları 24 haftalık randomize faz boyunca AMX0035 ve plasebo grupları arasında benzer olmuştur; ancak, AMX0035 grubunda gastrointestinal olaylar daha sık (≥%2) meydana gelmiştir. CENTAUR'dan elde edilen ayrıntılı veriler New England Journal of Medicine (NEJM) ve Muscle & Nerve dergilerinde yayımlanmıştır

CENTAUR denemesi kısmen ALS ACT hibesi ve ALS Ice Bucket Challenge tarafından finanse edildi ve ALS Derneği, ALS Bir Tedavi Bulmak (Leandro P. Rizzuto Vakfı'nın bir programı), Kuzeydoğu ALS Konsorsiyumu ve Kuzeydoğu ALS Konsorsiyumu tarafından desteklendi. ve Sean M. Healey &; Mass General'daki AMG ALS Merkezi.

Amylyx Pharmaceuticals Hakkında

Amylyx Pharmaceuticals, Inc. yenilikçi yeni tedavilerin keşfi ve geliştirilmesi yoluyla nörodejeneratif topluluk için daha fazla anı desteklemeye ve yaratmaya kendini adamıştır. Amylyx'in merkezi Cambridge, Massachusetts'te olup Kanada ve EMEA'da faaliyet göstermektedir.

Türkiye’de durum 

Amylyx firmasının Türkiye’de  bir ruhsat başvurusu  olmadığı bildiriliyor. Karaciğer ve safra yolları hastalıklarının tedavisinde kullanılan ve Ursadeoksilik asit içeren ilaçlar Türkiye’de mevcuttur. Ancak Relyvrio bir kombinasyon ilacıdır. HİPER-AMONEMİX, çocuk endokrinoloji uzmanı tarafından reçete edilmesi durumda yurtdışından getirilebilecek ilaçlar listesindedir ve sgk kapsamında ödenmektedir. Nöroloji uzmanı reçetesi ile ödenmiyor. Bu konuda ALS-MNH Derneği, ilaç ecza kurumuna başvuru yapmış, Relyvrio ilacı ve muadili içeriğin henüz EMA (Avrupa ilaç ajansı)  tarafından pazarlama izni almadığı gerekçesiyle reddedilmiştir. Nöroloji uzmanı tarafından yazılan muadil kombinasyonu ilaçların ülkemizde temininde güçlük ve yurtdışından yüksek fiyatla getirtilmesi konusu, hastaları çaresiz bırakmaktadır. 

https://jnnp.bmj.com/content/early/2023/12/02/jnnp-2023-332106

RELYVRIO Tam ABD Reçeteleme Bilgileri için lütfen buraya tıklayınız.

Nörofilament Hafif Zincir: ALS İlerlemesi için Bir Biyobelirteç mi?

Nörofilament hafif zincir (NfL), beyin ve omurilikteki nöronların yapısına katkıda bulunan nörofilament adı verilen protein ailesinin bir üyesidir. Araştırmalar, nöronlar yaralanma veya hasar gördüğünde bu proteinlerin döküldüğünü ve beyin omurilik sıvısına (BOS) ve kan dolaşımına karıştığını göstermiştir. Sağlıklı nöronlar bile belirli bir miktarda NfL dökerken, kandaki veya BOS'taki yüksek protein seviyeleri merkezi sinir sistemini etkileyen çeşitli durumlarla ilişkilidir.

Bu durum, NfL'yi amiyotrofik lateral skleroz (ALS) da dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarda potansiyel bir biyobelirteç olarak araştırmacılar için cazip hale getirmiştir. Biyobelirteç, bir tür biyolojik "parmak izidir" - doktorlara veya bilim insanlarına o organizma hakkında bilgi sağlayabilen canlı bir şey hakkında ölçülebilir bir şeydir. Biyobelirteçlerin hastalıklarda aşağıdakiler de dahil olmak üzere birçok potansiyel işlevi vardır:

Doktorların bir hastalığı teşhis etmesine yardımcı olmak

• Bir hastalığın ilerlemesinin ölçülmesi
• Araştırmacıların bir ilacın vücutta amaçlanan hedefe ulaşıp ulaşmadığını görmelerine yardımcı olmak
• Bir ilacın bir hastalığın seyrini değiştirdiğine dair kanıt sağlanması

Hastalıklarla ilişkili bazı yaygın biyobelirteçler arasında diyabet için kan glikoz seviyeleri veya kalp hastalığı için LDL kolesterol bulunur.

ALS için güvenilir biyobelirteçlerin eksikliği, bu hastalıktaki en büyük zorluklardan biridir. Örneğin, ALS tanısı, diğer olası tanıları elimine ederken EMG gibi testlerle birlikte semptomların klinik sunumuna dayanmaktadır. Klinik çalışmalarda biyobelirteçlerin vekil son noktalar olarak geliştirilmesi ve kullanılmasına da büyük ilgi vardır. Bugüne kadar, ALS denemeleri genellikle bir kişinin hayatta kalma süresinin ölçülmesine dayanıyordu, bu da uzun denemelere yol açabilir veya hassas veya tamamen objektif olmadığı için eleştirilen ASLFRS-r anketi yoluyla motor işlevdeki değişikliklere dayanıyordu. Bir vekil son nokta olarak bir biyobelirteç, bir ilacın hastalık üzerinde makul bir etkiye sahip olduğunu göstermek için kullanılabilir.

ALS'de NfL'nin Potansiyeli

NfL genellikle spesifik olmayan bir biyobelirteç olarak adlandırılır, çünkü sadece ALS'de değil, travmatik beyin yaralanmaları, multipl skleroz ve Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere diğer birçok durumda artabilir.  Bu nedenle NfL, ALS için tanısal bir biyobelirteç olarak sınırlı bir potansiyele sahiptir. Bununla birlikte, kan NfL seviyesinde gözlenen bir artışın, ALS ile ilişkili genetik mutasyonları olan kişiler için ALS semptomlarının başlangıcının potansiyel bir göstergesi olduğu bulunmuştur. Bu alt popülasyonda hastalığın başlama riski için bir biyobelirteç olarak umut vaat etmektedir.

Tanı sırasında kandaki ve BOS'taki NfL seviyesinin ALS ilerlemesinin hızı ve ciddiyeti ile ilişkili olduğu gösterilmiştir, bu da ALS için prognostik bir biyobelirteç olabileceğini göstermiştir. ALS'li tüm kişilerde hastalığın erken evrelerinde bir dereceye kadar yüksek NfL olduğu görülürken, erken dönemde daha yüksek NfL seviyelerine sahip olanların, daha düşük NfL seviyelerine sahip olanlara göre daha hızlı hastalık ilerlemesi yaşadığı bulunmuştur.

Klinik Araştırmalarda NfL

Araştırmacılar şu anda NfL'nin klinik çalışmalarda ilaç yanıtının bir biyobelirteci olma potansiyeline de odaklanmış durumdalar. NfL, nöronların hasar gördüklerinde salınan yapısal bir bileşeni olduğundan, klinik bir çalışmada NfL seviyelerini azaltan deneysel bir tedavi, nörodejenerasyonda olası bir yavaşlamaya işaret edebilir. Bu, NfL'nin ALS klinik çalışmalarında vekil bir biyobelirteç olarak potansiyele sahip olduğu anlamına gelir.

Yakın tarihli bir vakada, SOD1 ile ilişkili genetik ALS için bir tedavi olan Qalsody'ye, deneme katılımcılarında kan NfL seviyelerinin düştüğünü gösteren sonuçlara dayanarak hızlandırılmış onay verildi. Hızlı ilerleyen SOD1 mutasyonlarının asemptomatik taşıyıcıları için ilacın ikinci bir denemesi şu anda devam etmektedir. Bu denemede de katılımcıların NfL seviyeleri takip edilerek ilacın ne zaman dozlanmaya başlanacağı belirlenmektedir. Asemptomatik taşıyıcılarda NfL seviyelerindeki bir artış, zayıflığın başlangıcının muhtemelen önümüzdeki 6-12 ay içinde yaklaştığını gösterebilir. Araştırmacılar, ilacı bu erken zamanda uygulayarak hastalığın başlangıcını geciktirmeyi umuyor.

Şu anda, NfL de dahil olmak üzere biyobelirteçler üzerindeki etkilerine dayalı olarak deneysel tedavileri taramak için bir platform denemesi oluşturmaya da ilgi vardır. Birleşik Krallık'ta 2024 yılında başlayacağı duyurulan EXPERTS-ALS denemesi, plasebo içermeyen altı aylık bir faz 2 denemesinde ilaçları taramak için bir platform deneme tasarımı kullanmayı planlamaktadır. Araştırmacılar, ilaçların faz 3 denemesine geçip geçmeyeceğini belirlemek için bu denemede NfL seviyelerini ve diğer biyobelirteçleri değerlendirecek.  

Diğer Biyobelirteçlerin Araştırılması

Tıpkı ALS hastalığına yakalanan herkes için bu hastalığı sona erdirmenin birçok farklı ilacı gerektireceğini bildiğimiz gibi, doğru tanı koymak, ilerlemeyi takip etmek ve klinik çalışmalar için daha hassas ölçümler oluşturmak için de muhtemelen birden fazla biyobelirteç gerekecektir. ALS Terapi Geliştirme Enstitüsü'nde (ALS TDI), ALS Araştırma İşbirliği (ARC) programımız aracılığıyla, veri toplamak ve potansiyel biyobelirteçleri araştırmak için dünyanın dört bir yanındaki ALS hastalarıyla ortaklık kurmak için çalışıyoruz.

https://www.als.net/news/neurofilament-light-chain/

Nöroflaman nedir?

ALS, çeşitli nedenleri ve tetikleyicileri olan karmaşık bir hastalıktır. Herhangi bir tedavinin işe yarayıp yaramadığını belirlemeye yardımcı olmak için çalışma tasarımına biyobelirteçler entegre ederek bu değişkenliği hesaba katmak üzere tasarlanmıştır. Kullanılan anahtar biyobelirteçlerden birisi de  nörofilament ağır zincir (CSF pNFH) olarak adlandırılır ve beyin omurilik sıvısı numunelerinin test edilmesiyle ölçülür.  Üç farklı nörofilament türü vardır: nörofilament hafif, orta ve ağır. Bu nörofilamentler, her biri farklı boyutta olan ve yapı iskelelerinin bir parçası olarak motor nöronlarda bulunan ve  hücre yapısı güvende tutan bir iskelet görevi yaparlar. Lego tuğlaları olarak düşünülebilir. Nörofilamentler heteropolimerler oluşturur ve özellikle aksonlarda hücre iskeletinin önemli bileşenleridir. Nöronal veya aksonal bozulma sırasında, nörofilamentler hücre dışına salınır ve nörodejenerasyonun bir biyobelirteci olarak kanda veya beyin omurilik sıvısında ölçülebilir.

Üç tip nörofilament: hafif, orta ve ağır, motor nöron yapısını güvende tutan yapı iskelesinin parçalarıdır. Her biri farklı boyutta ama yapının ayrılmaz bir parçası olan lego tuğlaları gibi düşünülebilirler. Motor nöronlara hasar geldiğinde, yapı bozulabilir ve bu da kanda veya beyin omurilik sıvısında ölçülebilen nörofilament düzeylerinin artmasına neden olur.