YILDIZLARI OKUMAK - NEDEN ASTROSİTLER TOKSİK?

Belinda Cupid 

Şikago’da 5-7 Aralık 2012 tarihinde düzenlenen 23.Uluslararası ALS/MND  sempozyumunun  son gününde ‘nöronal olmayan hücrelerin rolleri’ konulu mükemmel bir oturum gerçekleşti. Aşağıda, bu oturumdan ilgi çekici başlıklar aktarılmıştır.

Adından da çağrışım yaptığı üzere, motor nöron rahatsızlıkları motor nöronların (mesajları beyinden kaslara omurilik aracılığıyla ileten uzun sinir hücreleri) yıpranmasına sebep olmaktadır. Ne var ki, motor nöronlar tek başlarına varolmazlar. Geçen 5 sene gibi bir zaman içinde MND’nin gelişimine glianın etkileri hakkında birçok bilgi edindik.  Sağlıkta, hepsi birlikte glia olarak bilinen çeşitli hücreler (astrositler, mikroglia ve oligodendrositler gibi) motor nöronları korur ve desteklerler. MND de ise bu düzenin değiştiğini biliyoruz.  Bu alan, keşfedilecek daha çok şeyin bulunduğu, MND araştırmalarının heyecan verici ve hızla ilerleyen bir alanıdır. Dolayısıyla, sempozyumun oturumlarından birisinin de son gelişmeleri içeren bir konuda olması kaçınılmazdı.

Oturum, Serge Przedborski’nin, astrositlerin MND deki rolleri, etkileri hakkında bugüne kadarki bilgilerimizi derinlemesine gözden geçirmesiyle başladı.  (Astrosit adı astrositlerin mikroskoptaki görüntülerinin yıldıza benzemesinden geliyor). Astrositlerin içinde geliştiği besiyerinin sağlıklı motor nöronlara hasar verebileceğini gösteren çalışmalardan yola çıkarak,  astrositlerin (ve onların yaydığı kimyasalların) toksik veya yararsız olup olmadığını bulmaya çalıştı.  (glia bazen ‘destek’ hücre olarak adlandırılır-yararsız olduğuyla ilgili yorum uygundur).

Zeki bir yöntemle astrositi ayırarak, astrosit sıvısının toksik olduğunu gösterdi. Sonraki soru ise; "sıvının içinde toksik etkiyi yapan neydi?" sorusuydu. Przedborski ve laboratuvar ekibi, motor nöronlar üzerindeki toksik etkileri için bir çok olası bileşeni incelediler. Çalışmaları iki yıldan fazla sürdü ve olumsuz sonuçlandı. Laboratuvarımdaki elemanların sağlıklarını riske atmamak için yaklaşımımı değiştirmek zorunda kaldım” diye ifade etti deneyimlerini.

Yeni yaklaşımları tanımlarken aklıma ‘hayvan mı, bitki mi, yoksa mineral mi tahmin oyunu geldi. Bu bir protein mi? ilk sorusuydu, sonraki, “proteinde toplam bir artı ya da eksi yük var mı?” idi (bazı protein yapı taşları- amino asitler- artı ya da eksi yüke sahiptirler, bu nedenle yük, onları ayırmak için kullanılan genel bir yöntemdir)  ve son olarak, “bu proteinin ağırlığı ne kadardır?” diye sordu. Bu sorulara olan yanıtlar, ikinci bir araştırma astrositlerdeki toksik protein arayışını 9 olasılığa indirmeden önce, ilk sınıflandırmayı sağladı. Dokuz olasılığı dikkatle inceledikten sonra, astrositin yüzeyindeki DR6 adıyla bilinen bir reseptörün toksisiteden sorumlu olduğunu buldu.  

Sheffield Institute of Translational Research, UK’den Dr. Dan Blackburni  astrositlerin neden toksik olduğuyla ilgili ipuçlarını ortaya çıkartan farklı bir yaklaşımı tanımladı. Gen ekspresyon profili olarak adlandırılan bu yaklaşım, hangi proteinlerin belirli bir zamanda yapıldığına bakmaktadır.

Her ne kadar, hücrelerdeki genler her zaman orada mevcut ise de, hepsi aynı anda okunmuyor. (Yemek kitabınızdaki her tarifi aynı anda yapmadığınız gibi.) Dolayısıyla hastalık süresince hangi genlerin okunduğuna (gen ekspresyonu) bakmak, motor nöronların ölümüne neyin sebep olduğuna dair uzun bir dedektif izi bırakıyor.

Dr. Blackburn, laboratuvarlarındaki eski bir çalışmayı takiben, MND modeli gösteren bir farenin ilk semptomları gösterdiği zamandan ve daha sonraki, hastalığın çok daha ilerlemiş olduğu durumdan kanıtlar gösterdi. Kolesterol taşınmasındaki anormalliklere dikkat çekti.

KLİNİK DENEYLER OTURUMU

ARALIK 6, 2012 — Belinda Cupid

23. Uluslararası ALS/MND Sempozyumu’nun en çok beklenen ve ilgilenilen oturumu, NPOO1 çalışması ve kök hücre güvenliği denemeleri sunumlarını içerdi.

NP001 GÜNCELLEMESİ

NP001 çalışmasının son bulgularını sizlerle 1 Kasım bloğumuzda (blog on 1 November ) paylaşmıştık. Bugün, Kaliforniya, Amerika’daki Forbes Norris Merkezi’nden Dr. Bob Miller, bu bulguları onayladı. Deneme, NP001’in damar içi uygulamasının, yüksek doz (2mg/kg) grubunda makul klinik yarar sağladığını, genel olarak güvenilir ve iyi tolere edildiğini gösterdi.

Daha önceki basın açıklamalarında rapor edildiği üzere, “post-hoc analizi”, (olaydan sonraki anlamında)  yüksek doz gurubunda bulunan bazı hastaların, çalışma boyunca, ALS Fonksiyonel derecelendirme (ALSFRS) olarak adlandırılan bir ölçütte hiç bir değişim yaşamadığını gösterdi. ALS Fonksiyonel Derecelendirme (ALSFRS) ölçütü, hastaların fonksiyonel kapasitesini değerlendiren bir ölçüttür. Eski kontroller post-hoc analizinde kullanıldı – ilk defa ABD Gida ve Ilaç Yönetimi (FDA) bu uygulamayı yapmalarına izin vermişti.

Dr. Miller, NP001’in farklı yollarla alınmasıyla ilgili kesin bir görüş bildirdi. “NP001’i damar içi yol haricinde kullanmak güvenilir ve yararlı değil’’.

KÖK HÜCRE GÜVENLİK DENEMESİNİN SONUÇLARI

Amerika’da yürütülen, ilk yetkili kuruluş (FDA) onaylı MND kök hücre tedavisinin faz I güvenlik denemesi sonuçlandı. Georgia-Amerika, Emory ALS Merkezi’nden Dr. Johnathan Glass bu çalışmanın sonuçlarını oturumda paylaştı.

Geçen 5-10 sene içinde arastırmacılar, klinisyenler ve hasta yakınları MND hastalığının tedavisinde kök hücre kullanma olasılığı ve potansiyeline büyük ilgi gösterdiler.

Başka herhangi bir ilaçta ya da potansiyel yarar sağlayacak müdahalede olduğu gibi değerlendirmenin ilk kısmında önce, böyle bir muamelenin güvenli olup olmadığıyla ilgili sağlam ve objektif bir ölçüm alınmalıdır ve NeuralStem  calışması bunu bulmak için dizayn edilmiştir.

Çok iyi eğitim almış bir grup uzmandan oluşan ekip, FDA ile işbirliği içinde, MND hastalığı olan kişilerin omuriliğine direk kök hücre enjekte edilmesinin güvenliği ile ilgili bir çalışma başlatmışlardır. On beş hasta üzerinde onsekiz operasyon gerçekleştirilmiştir-bu hastalardan üçü iki operasyon (iki enjeksiyon) uygulaması için gönüllü olmuşlardır. MNDli ilk üç hastaya omuriliğin alt (lumbar) bölgesinin bir yanından tek bir enjeksiyonla kök hücre verilmiştir. Sonraki üç hasta ise lumbar omuriliklerinin her iki tarafına enjeksiyon almışlardır. Bu ilk altı hasta MND’nin ilerlemiş durumundaydılar ve yürüyemiyorlardı.

Daha sonraki 6 diğer hasta, ki yürüyebilir durumdaydılar, omuriliğin lumbar bölgesinin bir ya da iki yanından enjeksiyon almıştır. Son 3 hasta omuriliğin servikal (boyun) bölgesinden tek doz enjeksiyon almıştır. Son olarak da, önce lumbar bölgeden tek doz enjeksiyon almış olan, yürüyebilen üç hasta daha sonra ikinci bir operasyonla, servikal bölgeden tek doz enjeksiyon almıştır.

İlk 6 hasta ile ilgili sonuçlar bilimsel bir makalede yayınlanmıştır: Stem Cells 2012 30(6) 1144 – 51

Dr Glass prosedürün iyi tolere edildiği, güvenli olduğu ve operasyonun hastalığın ilerleyişini hizlandirmadigi sonucuna varmistir.  Deneyin sonraki fazı, omuriliğin servikal bölgesine artan dozlarda (hücre sayısı) enjeksiyon verilmesi finansal kaynak temin edilmiş ve FDA onayı beklenmektedir.

ALS Motor Nöron Hastalığının Sebepleri Nelerdir?

ALS MNH, motor nöronların tedrici ve ilerleyici bir şekilde fonksiyonlarını kaybetmesiyle oluşur.    Motor nöron olarak adlandırılan sinir hücreleri, kas hücrelerine elektrik sinyaller gönderen hücrelerdir. Motor nöronlar beyinde ve omurilikte bulunur.

Motor nöronlar beyinden kaslara sinyal ilettiklerinde kaslar hareket eder. Motor nöronlar aynı zamanda yutma ve nefes alma gibi otomatik hareketlerimizi de sağlar.

Bilim adamları motor nöronların neden fonksiyonlarını yitirmeye başladığından emin değildirler. Aşağıdaki birbiri ile ilişkili birkaç faktörün neden olduğuna inanmaktadırlar.

Glutamat fazlası- Glutamat,  hücreden hücreye veri ileten bir kimyasal habercidir (nörotransmitter)  Bazı çalışmalar MNH hastalarının çok fazla glutamata sahip olduğunu gösterir. Anormal seviyede yüksek glutamat toksik olabilir ve iyi bir sinir işlevi için gerekli olan kimyasal haberleşmeyi bozabilir.

Hücre metabolizması- Her hücrede besinleri ve kimyasal bileşikleri hücreye getiren ve aynı zamanda atıkları götüren taşıma sistemleri vardır. Bilim adamları MNH`nin ilk aşamalarında, bu taşıma sistemlerinin bozulduğuna dair belirtiler olduğunu söyler; bu da bozuk sinir fonksiyonlarına yol açar.

Kümelenmeler- Motor nöron hastalarının motor nöronlarında normal dışı protein molekül yığınlarının biriktiği bulunmuştur. Bilim adamları bu kümelenmelerin motor nöronların normal fonksiyonlarını bozduğuna inanmaktadır.

Antioksidan Üretim Azlığı- Araştırmalar MNH hastalarının motor nöronlarının hücre aktivitelerinin doğal bir yan ürünü olarak ortaya çıkan serbest radikalleri nötralize edecek yeterli antioksidan üretmediğini gösterir. Oksijensiz radikaller hücrelerin ürettiği bir çeşit toksik atıktır- antioksidanlar bunları temizler.

Motor Nöron Mitokondrisi- Araştırmalar MNH hastalarında bulunan motor  nöron hücrelerindeki mitokondrilerin anormal olduğunu saptamıştır. Mitokondri,  hücrelerin normal fonksiyonlarını yapmaları için gerekli enerjiyi sağlar. Mitokondriler, hücrelerde enerji üretiminden sorumlu yapılardır.

Nörotrofik Etkiler- Bunlar sinir hücrelerinin büyümesi ve yenilenmesini sağlayan, genellikle protein olan moleküllerdir. MNH hastalarında nörotrofik faktörlerin doğru üretilmediği bulunmuştur, bu da motor nöronların hasara daha açık olmasına yol açar.

Glia Hücreleri-Bu hücreler nöronları sarar, onlara destek ve aralarında yalıtım sağlar. Bunlar aynı zamanda motor nöronlara besin sağlar ve hücreden hücreye veri iletir. Bazı durumlarda glia hücreleri ile ilgili problemler motor nöronları etkiler.