Hepimiz Akraba mıyız? ALS, Genetik ve Ortak Atalarımızın Hikâyesi

Hepimiz Akraba mıyız? ALS, Genetik ve Ortak Atalarımızın Hikâyesi

Düşünsenize: Dünyadaki herkesle, çok ama çok uzak da olsa, akraba olduğunuzu biliyor musunuz? Evet, hepimiz Afrika’dan yola çıkan atalarımızın torunlarıyız! Peki, bu akrabalık bağı, genetik hastalıklarla nasıl kesişiyor?

Özellikle ALS (Amiyotrofik Lateral Skleroz) gibi hem gizemli hem de yıkıcı bir hastalık, genlerimizdeki ortak geçmişle nasıl bağlantılı? Gelin, ALS’nin genetik dünyasına, göç yollarına, insanlık tarihinin çevresel maceralarına ve ortak atalarımızın hikâyesine bir yolculuk yapalım.

ALS Nedir ve Neden Önemli?

ALS, sinir hücrelerini etkileyen nadir ama ciddi bir hastalık. Kasları kontrol eden motor nöronlar yavaş yavaş işlevini yitiriyor; bu da yürüme, konuşma, hatta nefes alma gibi temel hareketlerin kaybına yol açıyor. Çoğu insan ALS’yi, ünlü fizikçi Stephen Hawking’in yıllarca mücadele ettiği hastalık olarak biliyor. Hawking, ALS ile uzun yıllar yaşadı, ama bu hastalık genellikle 2-5 yıl içinde hayatı tehdit edebiliyor.

ALS’nin iki türü var: Genetik (ailesel) ve sporadik. Ailesel ALS, vakaların %5-10’unu oluşturuyor ve genetik mutasyonlar anne-babadan çocuğa geçiyor. Sporadik ALS ise daha yaygın (%90-95) ve genetik bir bağlantı olmadan, “tesadüfi” gibi görünüyor. Ama işin ilginç yanı, sporadik ALS’de bile genetik mutasyonlar rol oynayabiliyor! Yani, genlerimiz, bu hastalıkta sandığımızdan daha büyük bir söz sahibi.

Genetik Mutasyonlar: ALS’nin Gizli Şifreleri

ALS’nin genetik tarafı, bilim insanlarının en çok kafa yorduğu alanlardan. Ailesel ALS’de en sık görülen mutasyonlar, SOD1, C9orf72, TARDBP ve FUS genlerinde oluyor. Örneğin, C9orf72 mutasyonu, ALS vakalarının %30-40’ında görülüyor ve özellikle Avrupa kökenli popülasyonlarda yaygın. Bu mutasyon, DNA’da bir “tekrar dizisi” hatası yaratıyor ve sinir hücrelerini yavaş yavaş zehirliyor.

Sporadik ALS’de ise mutasyonlar genellikle kalıtsal değil, çevresel faktörler veya genetik hataların birikimiyle ortaya çıkıyor. Sporadik olguların % 1-5’inde 21. kromozom üzerindeki Cu-Zn, Süperoksit Dismutaz (SOD1) enziminin kodlandığı gen üzerinde mutasyon bulunmaktadır.  Peki, bu mutasyonlar neden oluşuyor? Çevresel toksinler, yaşam tarzı ya da genetik geçmişimizdeki başka faktörler mi tetikleyici? İşte burada, insanlık tarihinin çevresel serüvenleri ve göç yolları devreye giriyor.

Hepimiz Akrabayız: Göç Yolları ve Ortak Atalar

"Afrika'dan Çıkış" teorisine göre, yaklaşık 100.000 yıl önce, anatomik olarak modern insanlar (Homo sapiens) Afrika’dan çıkıp dünyaya yayılmaya başladı. Bu büyük göç, genetik mirasımızın temelini attı. Genetik çalışmalar, hepimizin “Mitokondriyal Havva” ve “Y-kromozomal Âdem” denen ortak atalardan geldiğini gösteriyor. Tabii bu, tek bir anne-baba çifti demek değil; binlerce yıl önceki genetik havuzun temsilcileri bunlar.

Şekil 1 NordNordWest - Spreading homo sapiens ru.svg by Urutseg which based on Spreading homo sapiens.jpg by Altaileopard, Kamu Malı,  https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=34697001

İnsan Genom Projesi veya  (1000 Genom Projesi), tüm insanların ortak atalardan geldiğini ve genetik olarak %99,9 oranında benzer olduğumuzu ortaya koydu.

Göç yolları, genetik çeşitliliğimizi şekillendirdi. Avrupa’ya, Asya’ya, Amerika’ya, Avustralya’ya yayılan insanlar, farklı coğrafyalarda genetik havuzlar oluşturdu. Ama bazı bölgelerde, örneğin izole ada topluluklarında veya akraba evliliklerinin yaygın olduğu yerlerde, genetik havuz daraldı. Bu, bazı genetik hastalıkların belirli bölgelerde sık görülmesine neden oldu. Talasemi, Akdeniz ülkelerinde sık görülüyor ve akraba evlilikleri bu hastalığın prevalansını artırıyor. Tay-Sachs hastalığı, belirli etnik gruplarda (ör. Aşkenazi Yahudileri) daha yaygın. ALS için de bu geçerli. Örneğin, C9orf72 mutasyonu Avrupa’da, özellikle İskandinav ülkelerinde yaygın. Bunun nedeni, bu mutasyonun binlerce yıl önceki bir ortak atadan yayılmış olması olabilir. Asya’da ise SOD1 mutasyonları daha sık; Japonya ve Çin’de ALS hastalarında bu genetik değişiklikler öne çıkıyor. Bu farklılıklar, insanlık tarihinin göç haritasıyla örtüşüyor. İpek Yolu, kolonyal dönem ve modern göçler, genlerin karışmasını sağladı ama bazı mutasyonlar belirli bölgelerde “kök saldı”.

Salgınlar, Radyasyon ve Epigenetik: Genetik Havuzumuzu Şekillendiren Görünmez Eller

İnsanlık tarihi, sadece göçlerle değil, salgınlar, viral enfeksiyonlar, radyoaktivite, kozmik ışınlar ve epigenetik faktörler gibi çevresel faktörlerle da şekillendi. Örneğin, veba, grip pandemileri veya çiçek hastalığı gibi salgınlar, insan popülasyonlarını azalttı ve genetik havuzda iz bıraktı. Bazı virüsler, DNA’mıza entegre olarak nesiller boyu taşındı; bu, ALS gibi hastalıklarda rol oynayan mutasyonların kökeni olabilir.  Doğal radyoaktivite, özellikle 20. yüzyıldaki nükleer denemeler veya Çernobil gibi felaketler, genetik mutasyon riskini artırdı. Örneğin, Körfez Savaşı sonrasında Amerikan askeri personelinde ALS insidansı, çeşitli çalışmalarda genel popülasyona kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Kozmik ışınlar ise, yüksek irtifada yaşayan popülasyonlarda DNA hasarına yol açmış olabilir.

Epigenetik faktörler ise genlerin zamanla ifade mekanizmalarını değiştiriyor. Stres, beslenme veya toksinlere maruz kalma, genlerin “açılıp kapanmasını” etkiliyor ve bu değişiklikler nesillere aktarılabiliyor. Mesela, bir atamızın yaşadığı açlık veya zehirli bir ortama maruz kalması, bugün ALS gibi hastalıkların tetikleyici faktörlerinden biri olabilir. İnsan zekâsının geliştirdiği teknolojiler de bu denkleme eklendi: kimyasal maddeler, hava kirliliği ve hatta modern yaşamın stresi, genetik havuzumuzu ve geleceğimizi şekillendiriyor. Yani, ALS gibi hastalıklar sadece genetik miras değil, insanlık tarihinin çevresel ve teknolojik serüveninin de bir yansıması.

ALS ve Dünya Akrabalığı: Bağlantı Nerede?

ALS’nin genetik hikâyesi, dünya akrabalığıyla kesişiyor. Çünkü hepimiz ortak bir genetik mirası paylaşıyoruz. Sporadik ALS’de görülen bazı mutasyonlar, çok eski atalarımızdan miras kalmış olabilir. Bu mutasyonlar, binlerce yıl boyunca “sessizce” taşındı ve çevresel faktörler, yaşlanma veya epigenetik değişikliklerle aktif hale geldi. Örneğin, Avrupa’da ALS görülme oranı 100.000’de 2-3 kişi iken, Pasifik Adaları’nda (ör. Guam) bir dönem çok daha yüksekti. Bunun nedeni, yerel genetik havuzun daralması ve çevresel faktörlerin birleşimiydi. Bu örnekler, genetik mirasımızın ve çevrenin hastalıkları nasıl şekillendirdiğini gösteriyor.

Peki, Ne Yapabiliriz?

ALS’nin genetik şifrelerini çözmek, tedavi umutlarını artırıyor. Genetik tarama, ailesel ALS riski taşıyanlar için önemli bir araç. Örneğin, C9orf72 mutasyonu taşıyıcıları erken tespit edilirse, ilerideki tedavilere hazırlanabilir. CRISPR gibi gen düzenleme teknolojileri ise umut vadediyor. 2023’te, SOD1 mutasyonuna bağlı ALS için bir gen terapisi denemesi başarılı sonuçlar verdi. Bu, sporadik ALS için de kapıları açabilir. Ayrıca, çevresel faktörlerin etkisini azaltmak için toksinlere maruziyeti azaltmak, sağlıklı yaşam tarzını teşvik etmek önemli.

Ama bilim kadar, farkındalık da önemli. ALS, nadir bir hastalık olsa da, hepimizi birleştiren bir insanlık hikâyesi. Ortak atalarımızdan gelen genetik miras, hem hastalıkların hem de umudun bir parçası. Göç yolları, salgınlar ve çevresel faktörler, genetik havuzumuzu şekillendirdi; şimdi sıra, bu mirası anlamakta ve geleceği iyileştirmekte. ALS hastalarına destek olmak, araştırmalara katkıda bulunmak veya sadece bu hastalığı anlamak için bir adım atmak, hepimizin ortak mirasına sahip çıkmak demek.

Son Söz: Birlikte Daha Güçlüyüz

ALS, genetik ve çevresel bir hastalık olarak korkutucu görünebilir, ama insanlık tarihi bize bir şey öğretiyor: Hepimiz bağlantılıyız. Afrika’dan başlayan yolculuğumuz, salgınlar, göçler ve çevresel mücadelelerle genlerimizde saklı. ALS gibi hastalıklar, bu ortak mirasın bir parçası; ama aynı zamanda, bu mirası anlamak ve iyileştirmek için bir fırsat. Belki bir gün, genetik biliminin ve dayanışmanın ışığında, ALS’yi tarihe gömeceğiz. O zamana kadar, her birimizin hikâyesi, bu büyük insanlık ailesinin bir parçası olmaya devam edecek.

Dr. Alper Kaya

10 Temmuz 2025

 

 

GEN MUTASYONU NEDİR? SOD1 MUTASYONLU ALS

 02.11.2022

Mutasyon nedir?

Mutasyon; DNA dizilerinde (“Genom”), meydana gelen kalıtsal değişiklerdir.

• Mutasyon; gen ürünü olan protein yapısında değişikliğe ya da o proteinin hiç yapılmamasına neden olabilir.

• Mutasyon; hücre veya organizmada kısmi bozukluklara neden olabilir.

Genom nedir?

Genom, bir kalıtım birimi. Bir organizmanın kalıtım materyalinde bulunan genetik şifrelerin tamamını simgeler. Bir canlının gen ve kromozomlarındaki “genetik materyale” verilen addır.

Mutasyona uğramış organizma ya da hücreye MUTANT denir.

Görünüş, fizyolojik işlemler veya davranışlardaki farklılıklar ile yabani=mutasyona uğramamış organizmalardan ayırt edilirler.

Deoksiribo nükleik asit veya kısaca DNA, tüm organizmaların ve bazı virüslerin canlılık işlevleri ve biyolojik gelişmeleri için gerekli olan genetik talimatları taşıyan bir nükleik asittir. DNA’nın başlıca rolü bilgiyi uzun süre saklamasıdır. Protein ve RNA gibi hücrenin diğer bileşenlerinin inşası için gerekli olan bilgileri içermesinden dolayı DNA; bir kalıp, şablon veya reçeteye benzetilir. Bu genetik bilgileri içeren DNA parçaları gen olarak adlandırılır. Bazı DNA dizilerinin yapısal işlevleri vardır (kromozomların şeklini belirlemek gibi), diğerleri ise bu genetik bilginin ne şekilde (hangi hücrelerde, hangi şartlarda) kullanılacağının düzenlenmesine yararlar.

DNA nedir?

DNA’nın çift sarmal omurgası boyunca bazların (Adenin- timin- guanin -sitozin) oluşturduğu dizi, genetik bilgiyi kodlar. Protein sentezi sırasında bu bilgi, genetik kod aracılığıyla okununca proteinlerin amino asit (Proteinlerin yapıtaşları) dizisini belirler. Bu süreç sırasında DNA’daki bilgi, DNA’ya benzer yapıya sahip başka bir nükleik asit olan RNA’ya kopyalanır. Bu işleme transkripsiyon denir.

Hücrelerde DNA, kromozom olarak adlandırılan yapıların içinde yer alır.

RNA nedir?

Ribonükleik asid (RNA), bir nükleik asittir, nükleotitlerden oluşan bir polimerdir. Her nükleotit bir azotlu baz, bir riboz şeker ve bir fosfattan oluşur. RNA pek çok önemli biyolojik rol oynar, DNA’da taşınan genetik bilginin proteine çevirisi (translasyon) ile ilişkili çeşitli süreçlerde de yer alır. RNA tiplerinden olan mesajcı RNA, DNA’daki bilgiyi protein sentez yeri olan ribozomlara taşır, ribozomal RNA ribozomun en önemli kısımlarını oluşturur, taşıyıcı RNA ise protein sentezinde kullanılmak üzere kullanılacak aminoasitlerin taşınmasında gereklidir. Ayrıca çeşitli RNA tipleri genlerin ne derece aktif olduğunu düzenlemeye yarar.

Kromozom nedir?

Kromozom, (Yunanca, chromos (renk), soma (vücut)); DNA’nın “histon” proteinleri etrafına sarılmasıyla, yoğunlaşarak oluşturduğu, canlılarda kalıtımı sağlayan genetik birimlerdir. Kromozomlar mikrometre boyutunda olup elektron mikroskobu ile görüntülenebilmektedirler.

Hücre, bitkisel ya da hayvansal her türlü yaşam biçiminin en küçük birimidir. Her hücre bir sitoplazma ve çekirdekten meydana gelir. (Prokaryot canlılar hariç) Kromozomlar hücre çekirdeği içinde bulunurlar ve ipliksi yapıdadırlar. Kromozomlar, molekül yapıları çok iyi bilinen DNA (deoksiribo nükleik asit) zinciri ile histon denilen protein zincirinden oluşur. DNA zincirleri de özgül proteinleri sentezlemekle görevli gen adı verilen birimlerden oluşur.

Kromozomlar, İ, V, J harfleri gibi biçimlerde görünür ve boyutları mikronla ölçülür. Kromozomların sayısı canlı türlerinde değişiklik gösterir. Örneğin sirke sineğinde 8, kurbağada 26, farede 42, köpekte 78 kromozom vardır. İnsanın kromozom sayısı ise 46’dır. 22’si çift otozom kromozomdur. İnsan hücresinde 1 çift de eşeysel kromozom bulunur ve toplam sayı 46 eder. Eşey kromozomları kadınlarda XX, erkeklerde XY dir.

Kromozomlardaki bir değişikliğin mikroskopta görülebilmesi için en az 3 milyon nükleotitlik bir kısmın değişmesi gerekir, daha küçük değişiklikler ancak moleküler genetik yöntemlerle incelenebilir.

Mutasyon Nasıl Gelişir?

Mutasyonlar iki şekilde ortaya çıkabilir:

1. Spontan (kendiliğinden)

2. İndüklenebilir (yapay- yönlendirilmiş)

DNA replikasyonu (aynı kopyadan çoğaltma) sırasında düşük oranlarda pürin veya pirimidin bazlarında meydana gelen değişiklerden kaynaklanır.

• Çoğu DNA tamir mekanizmaları ile kaldırılır.

• Tamir olamayanlar Mutasyonlar olarak ortaya çıkar.

• Mutasyon, DNA tamir mekanizmasındaki yetmezlik sonucudur.

İndüklenebilir mutasyonlar

• Hücre veya organizmanın çevresel koşullardan etkilenmesi sonucu DNA da ortaya çıkan yapısal değişiklerdir.

• Mutajenlerle mutasyon olasılığı 10-2 ye kadar iner

Mutajenler

• Fiziksel (U.V ışınlar, İyonizan ışınlar, Manyetik alan, Sıcaklık)

• Kimyasal (kanserojen ajanlar örn; aflotoksin-B1, nitröz asidi, Alkilleyici ajanlar)

DNA (deoksiribonükleikasit)

 Genetik şifreleri içerir. Canlılarda her hücrenin çekirdeğinde DNA bulunur.

Genetik şifreler 4 baz proteinin kombinasyonlarından oluşur.

Adenin, Sitozin, Guanin, timin (bazı durumlarda Urasil)

Bu moleküller, DNA çift sarmalında belli bir sıra ile karşılıklı olarak bağlanırlar (Adenin-Timin) ve (Sitozin-Guanin)

Bir hücre, ne görev yapacağı konusunda DNA sarmalındaki şifrelerden bilgi alır.

Bir hücre çoğaldığı dönemde DNA sarmalı da kendisinin bir kopyasını oluşturur. Yeni hücre, önceki hücrenin tam bir kopyasıdır ve aynı görevi yapmaktadır.

Bazen DNA kopyasını oluştururken kopyadaki dizilim (Adenin, Sitozin, Guanin, timin) bozulabilir. Bu durumda yeni oluşan hücrede de bazı görevler yapılamaz.

Mutasyon Tipleri

1 Gen Mutasyonları

2 Kromozom Mutasyonları (yapı ve sayı değişimi) (büyük ölçekli Mutasyonlar)

Gen Mutasyonları

• Tek baz değişimleri

** Yanlış eşleşme

** Anlamsız mutasyon

** Sessiz mutasyon

Kromozom Yapı-Sayı Değişikliği Mutasyonları

** Nükleotid Katılım veya Çıkarım mutasyonları

** Duplikasyonlar

** Translokasyonlar

Somatik – Germ hücre Mutasyonları

• Somatik mutasyonlar

Somatik hücrelerde (örn; Kemik iliği, karaciğer vs.) ortaya çıkan mutasyonlar

* hücre hasarına,

* kanser hücresi oluşumuna,

* hücre ölümüne neden olabilir

Somatik mutasyonlar oluştuğu hücre ile sınırlıdır ve döle geçiş yapmaz

Germ hücre mutasyonları

Gametlerde ortaya çıkan mutasyonlardır ve dölden döle geçiş gösterir

DNA TAMİRİ

• DNA molekülünün yapısında meydana gelen bir değişiklik şifrelerinde değişikliğe yol açacağından hatalı protein üretilmesine, çeşitli mutasyonların, farklı fenotipler veya hastalıkların ortaya çıkmasına neden olur.

DNA molekülünün içerdiği bilginin değişmeden aktarımı-devamlılığı için, replikasyon sırasında veya çevresel faktörler ile DNA da oluşan hatalar bir seri enzim tarafından düzeltilir.

DNA da oluşan hasarlar iki şekilde olabilir

• Replikasyon sırasında

• Çevresel etkilerle

**Fiziksel (UV ışınları veya radyasyon)

**Kimyasal ajanlar

• Her iki etkiyle de ortaya çıkabilecek hatalar

DNA’nın baz yapısında bir değişim veya yapısında ortaya çıkan bir değişim şeklinde olabilir.

DNA üzerindeki hasarlı bölgeler 3 mekanizma ile düzeltilir;

1- Hatalı eşleşmenin tamiri ile

2- Baz çıkarımı ile

3- Nükleotid çıkarılması ile

DNA tamir sendromları

• DNA tamir mekanizmasındaki yetersizlik veya eksiklikler insanda önemli kalıtsal hastalıklara yol açar.

• Tamir mekanizmasına katılan enzim veya proteinlerin gen defektlerine bağlı olarak insanda otozomal resesif kalıtım gösteren DNA tamir sendromları vardır.

Gen Nedir?

Bir gen, kalıtımın en basit fiziksel ve fonksiyonel birimidir. Adenin (A), Timin (T), Guanin (G) ve Sitozin (C) isimleriyle bilinen 4 harften oluşan genetik kod, farklı şekillerde bir araya gelerek genleri oluştururlar. Genetik bilimindeki kelimeler her zaman 3 harfli kelimelerden oluşur ve bu kelimeler bir araya gelerek karmaşık cümleler inşa edebilirler.

Genlerden üretilen proteinler, bir organizmanın neye benzeyeceğini, nasıl davranacağını, ne tür hastalıklara yatkın olduğunu ve daha nice bilgiyi içerir. Bu bilgi, nesilden nesile aktarılabilir ve bu süreçte değişir. Bu genetik aktarıma “kalıtım”, nesiller içerisinde genlerin dağılımında meydana gelen değişime ise “evrim” denir.

SOD1 nedir?

Süperoksit dismutaz 1 veya hSod1 olarak da bilinen süperoksit dismutaz [Cu-Zn], insanlarda kromozom 21’de bulunan SOD1 geni tarafından kodlanan bir enzimdir. SOD1, insanda bulunan  üç süperoksit dismutazından biridir. Apoptoz (hücre ölümü), ailesel Amyotrofik lateral skleroz ve Parkinson hastalığında rol oynar.

SOD1 Geni Nedir?

SOD1 geni vücuttaki hücrelerde oldukça fazla bulunan “süperoksit dismutaz” enziminin üretimi için gerekli talimatları sağlar. Bu enzim bakır (Cu) ve çinko (Zn) moleküllerine bağlanarak süperoksit radikal denilen oldukça toksik olan yüklü oksijen moleküllerini yıkar ve etkisiz hale getirir. Bu oksijen molekülleri vücutta düzenli olarak oluşur ayrıca hücrelere zarar vermemesi için etkisiz hale getirilmek zorundadırlar.

Genin Diğer İsimleri

ALS1

Cu/Zn süperoksit dismutaz

SOD1 Geninde Genetik Değişikliklerle İlişkili Hastalıklar

Amyotrofik Lateral Skleroz

SOD1 geninde; ilerleyen kas zayıflığı, kas kütlesi kaybı, hareket kontrol yeteneğinde azalma ile karakterize en az 200 kadar mutasyon tespit edilmiştir. Bu mutasyonların çoğu “süperoksit dismutaz” enzimini kodlayan proteindeki bir aminoasidin değişmesiyle oluşur.

Amerikan halkının yarısında SOD1 geninde enzimin 5.bölgesinde Ala5Val ya da A5V olarak yazılan “Alanin” aminoasidi yerine “Valin” aminoasidinin geçtiği belirli, spesifik bir mutasyon tespit edilmiştir. A5V mutasyonunun neden olduğu ALS hastalığında diğer tip mutasyonlarla karşılaştırıldığında kısa yaşam süresi göze çarpmaktadır.

ALS hastalığı, kas hareketlerini kontrol eden motor nöronların dejenerasyonuyla karakterize bir hastalıktır. Bu nöron hücrelerinin neden SOD1 genindeki mutasyonlara karşı bu kadar duyarlı oldukları halen çözülememiştir. Araştırmacılar hücredeki değişen enzimin motor nöronlarının ölmesine sebep olduğunu düşünüyor.

Bu olasılıklar arasında; zararlı süperoksit radikallerinde bir artış, diğer tipteki toksik radikallerin üretiminin artması, hücre ölümünün artması veya hücreler için toksik olabilen yanlış katlanmış süperoksit dismutaz kümelenmelerinin birikmesi yer alır.

Amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarının yaklaşık %5-10’unda ailevi geçiş mevcutken, geri kalan olgular sporadiktir. Ailevi ve sporadik olguların klinik bulgularında belirgin bir farklılık yoktur. Ailevi olgularda daha sık olmak üzere, ALS hastalarında belirli genlerde bozukluk olabileceği tespit edilmiş durumdadır. Bu genlerden biri SOD1’dir ve bu genin mutasyona uğraması sonucu meydana gelen ALS, tüm ALS olgularının yaklaşık %2’sini oluşturmaktadır.

Yapılan genetik çalışmalarda ALS gelişiminde 20’den fazla genin etkili olabileceği gösterilmiştir. Amiyotrofik lateral skleroza neden olan genler arasında süperoksit dismutaz 1 (SOD 1) en fazla mutasyona uğrayan genlerden bir tanesidir ve sporadik ALS vakalarının yaklaşık olarak %7’sinden, ailesel ALS vakalarının ise%12-13’ünden sorumlu tutulmaktadır. Süperoksit dismutaz 1 geni süperoksidin moleküler oksijen ve hidrojen perokside inaktivasyonunu katalizleyen antioksidan savunmada rol oynayan Cu/Zn süperoksit dismutaz enzimini kodlamaktadır. Süperoksit dismutaz 1 genindeki mutasyon sonucu ortaya çıkan Cu/Zn SOD enzimi çinko bakımından eksiktir ve oluşan anormal formdaki enzim süperoksit temizleme görevini bırakarak hücresel antioksidanlardan elektron çalmakta ve daha fazla süperoksit oluşumuna neden olmaktadır. Fazladan oluşan süperoksit ve süperoksit ile hızlı bir şekilde reaksiyona giren peroksi nitrit ise hücrelerde oksidatif stres ve apoptoz (hücre ölümü) gelişimini başlatmaktadır. SOD1 geninde bugüne kadar ALS’ye neden olan 170’den fazla mutasyon tanımlanmıştır.

Ailesel ALS genellikle otozomal dominant geçişli olup, X’e bağlı ya da otozomal resesif geçiş nadiren görülmektedir.

SOD1 mRNA’sına yönelik olarak geliştirilen SOD1 antikorları ve antisens oligonükleotidler (Tofersen), gen ekspresyonunu azaltarak patojenik mutant proteini ortadan kaldırmaya yönelik yeni tedavi stratejileridir ve bu konudaki klinik çalışmalar halen sürmektedir. 

Antisens oligonukleotid nedir?

İnsan genom projesi, moleküler biyoloji ve teknoloji alanındaki gelişmeler gen temelli tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine neden olmuştur. Bir gen susturma yöntemi olan antisens teknolojisi, kanser ve genetik temelli hastalık tedavilerine yönelik ilaç geliştirilmesinde kullanılmaktadır.

Tofersen hakkında

Tofersen, SOD1-ALS’nin tedavisi için değerlendirilmekte olan potansiyel bir antisens ilaçtır. SOD1 mRNA’ya özel olarak bağlanmak üzere tasarlanmış yapay olarak oluşturulmuş bir DNA parçasıdır (mRNA, hücrenin mekanizması tarafından protein yapmak için kullanılan bir genin geçici bir kopyasıdır). Tofersen, SOD1 mRNA’ya bağlanarak bozunmayı hedefler ve mesajın okunmasını engeller, böylece tofersen   SOD1 protein üretimini durdurur. SOD1 protein seviyelerini azaltarak, bu ALS formunun ilerlemesini yavaşlatabilir.

Kaynaklar

https://evrimagaci.org/gen-nedir-ne-degildir-9946

http://nek.istanbul.edu.tr:4444/ekos/TEZ/38386.pdf

http://dspace.akdeniz.edu.tr/bitstream/handle/123456789/3426/484720.pdf?sequence=1&isAllowed=y

https://www.researchgate.net/publication/344630388_AMIYOTROFIK_LATERAL_SKLEROZ_TANISI_KONMUS_HASTALARDA_SUPEROKSIT_DISMUTAZ_1_SOD1_GEN_POLIMORFIZMININ_INCELENMESI

https://abs.cu.edu.tr/Dokumanlar/2016/G%20%20224/367384942_bolum4_gida.pdf

https://jag.journalagent.com/tjn/pdfs/TJN_24_2_159_164.pdf 

https://als.org.tr/mutasyon-ve-sod1-mutasyonlu-als/

C9ORF72 MUTASYONU

Birbirinden bağımsız 2 çalışma grubu C9ORF7’ deki genetik mutasyonun Ailesel ALS, FTD ve ALS-FDT’nin en yaygın genetik nedeni olduğunu saptadı. Araştırmacılar ayrıca mutasyonun repeat expansion olarak adlandırılan DNA’nın expanded bölümü- sporadik ALS vakalarının önemli bir yüzdesinin nedeni olduğunu belirttiler.

Bu mutasyonun, Kuzey Amerika’da Ailesel ALS vakalarının yaklaşık %30’undan ve Sporadik ALS vakalarının yaklaşık %4’ünden sorumlu olduğu düşünülüyor.

Ailesel ALS tüm ALS vakalarının yaklaşık yüzde 5-10’u kadardır, diğer %90-%95’i Sporadik olarak oluşur; yani hastalığın ailesel geçmişi yoktur. ALS’li hastaların yaklaşık %50’sinin belli ölçüde bilişsel veya davranışsal bozukluğu vardır, fakat hastaların yaklaşık %15-25’i ALS-FTD kriterleri içerisindedir.

MDA başkan yardımcısı, C9ORF72 mutasyonunun ALS ve FTD araştırmalarında yeni bir ana unsuru temsil ettiğini ve bu mutasyonun saptanmasının araştırmacılara ALS hastalığı için bir yeni bir ipucu olduğunu ve araştırma ufku sağladığını belirtti.

C9ORF72 MUTASYONU

Yeni keşfedilmiş mutasyon repeat expansion mutasyonları diye adlandırılan mutasyon grubundadır. Repeat(tekrar) bir DNA sıralamasında/uzantısında çok kez ardarda oluşan bir nucleotid (DNA yapı taşları) zinciridir. Bir hata tekrarların/repeatlerin sayısını artırırsa repeat expansion oluşur. Kromozom 9 ilişkili ALS-FTD mutasyonu bir hexanucleotide repeat expansionudur. Bu durumda GGGGCC kodlu nucleotidler ALS, FTD veya ALS-FTD’lilerde her iki hastalığın birinden ya da ikisinden de etkilenmemiş kişilere oranla çok daha fazla tekrarlanır.

ALS olmayan kişilerde maksimum hexanucleotide tekrarı yaklaşık 20, ortalamada üç olarak görülür. ALS, FTD veya ALS-FTD’li kişilerdeki tekrarlanma sayıları tam belirlenmemiş olmasına rağmen, her iki çalışmadaki araştırmacıların bu sayının 700’le 1600 Aralığında olabileceğini öne sürdü. Son zamanlarda Ataxin2 genindeki repeat expansionun ALS’ ye yakalanma riskinde önemli bir etken olduğu belirtilmiş olmasına rağmen, bu çalışmalarda ilk kez repeat expansion mutasyonunun direkt ALS’ ye neden olduğu bulunmuştur. Diğer birçok hastalıkla bağlantılı olması nedeniyle, bu expansion mutasyonları birçok araştırmanın konusu olmuştur.

YENİ SONUÇLAR

Kimisi MDA destekli bilim insanları 2000 lerde ALS, FTD ve ALS-FDT’nin kromozom 9 Bölgesiyle ilişkili olduğunu açık bir şekilde araştırma sonuçlarında yayınladılar. Önceki çalışmalar da bu bölgedeki gen farklılıklarını/ değişkenliklerini hem ALS hem de FTD Sporadik türlerinle ilişkilendirdi. Fakat bu hastalıklara neden olan özel/ kesin genetik bozukluk/eksiklik şimdiye kadar bulunamamıştı.

İki grup da C9ORF72 mutasyonunun Ailesel ALS ve FTD’nin bilinen en genel/ortak nedeni olduğunu saptadı. Çalışmalardan elde edilen bilgi, C9ORF72 mutasyonunun Ailesel ALS’nin nedeni olan SOD1 gen mutasyonlarından iki kat, TARDBP veya TDP43, FUS; DPTN ve VCP genlerindeki mutasyonlardan üç kat daha yaygın olduğunu gösteriyor.

Nörolog Michael Benatar şöyle dedi: ‘’ Şimdiye kadar SOD1 deki mutasyonların Ailesel ALS’nin yaklaşık %20’sine ve bilinen ALS ilişkili tüm genlerdeki mutasyonların en fazla bir %10’a daha neden olduğunu biliyorduk. C9ORF72 deki mutasyonlar Ailesel ALS vakalarının %20-30’na neden oluyor.’’

Bu çalışmaya katkıda bulunmak için MDA finansal desteği alan Benatar şöyle devam etti: ‘’ Üstelik şimdi Ailesel ALS hastalarının çoğundaki-%50-60’ında- genetik (ALS) nedeni biliyoruz.

SPORADİK ALS ile BAĞLANTILAR

Benatar , ‘’ C9ORF72 mutasyonunun Sporadik ALS’nin nedeni olduğu Finlandiya’daki bu tür hastaların yaklaşık %20’sinde görülmüştür. Bu mutasyonların Amerika’daki Sporadik ALS’ye ne sıklıkla neden olup olmadığı bilinmiyor; fakat etkin bir araştırma için alan oluşturuyor’’ dedi.

Araştırma sonuçları, bu mutasyonun Kuzey Amerika’daki Sporadik ALS vakalarında yaklaşık %4 olarak hesaplanabileceğini gösterdi.

Benatar şöyle dedi: ‘’ Eğer, C9ORF72 deki bu mutasyon Sporadik ALS hastalarının önemli bir bölümünde etkense, artık ALS hastaları için çok sayıda yeni tedavi (geliştirme) yöntemleri de yolda demektir.

ÇALIŞMALAR HAKKINDA

Nörolog Bryan Traynor, Kanada, Finlandiya, Almanya, İtalya, Hollanda, İngiltere ve Amerika’da bulunan büyük araştırmacı grubunu koordine etti. Traynor’ın grubu çalışmaları eş zamanlı olarak ilk önce Ailesel veya Sporadik ALS’li Finli, Hollandalı ve İngiliz hastalarda yürüttü. Grup sonra Avrupa kökenli Alman, İtalyan ve Kuzey Amerikalı Ailesel ALS hastalarını inceledi. Kanada ve Amerika’da bulunan 2. grup araştırmacılar arasında Ian R. Mackenzie ve Rosa Rademakers vardı. Bu grup Vancouver, BC, San Francisco ve Mayo kliniklerindeki (Minnesota ve Florida’daki) Ailesel FTD veya ALS hastalarını inceledi.

Kaynak: ALSA

http://www.alsa.org/