Bu site, ALS hastalığı ile ilgili haber ve bilgilendirme sitesidir. Tıbbi tavsiye, teşhis veya tedavi yerine geçmez. Tıbbi bir durumla ilgili sorularınız için her zaman doktorunuzla görüşün.
Dr. Alper Kaya
Samsun'da, 3 yıldır amyotrofik lateral skleroz(ALS) hastası olan ve yürüyemeyen 3 çocuk annesi kadına, Karadeniz’de ilk kez uygulanan ilaç tedavisi umut ışığı oldu. Bu tedavi ile hastanın kas kaybının durması, yutma ve nefes becerisinin ise desteksiz devam etmesi amaçlanıyor.
Kastamonu Tosya’da yaşayan 3 çocuk annesi 48 yaşındaki Emel Kaynak’a 3 yıl önce ALS teşhisi konuldu. Bu süreçte kas kaybına bağlı olarak sürekli düşen ve vücudundaki birçok kemiği kırılan Kaynak, daha sonra bacaklarını kullanamaz hale geldi. Sık sık Samsun’a tedavi olmak için gelen Kaynak’a, Karadeniz Bölgesi’nde ilk kez SOD1 mutasyonu ilişkili ALS tanısı bulunan bir hastaya hastalığa yönelik hedeflenmiş tedavi olan tofersen, Samsun Şehir Hastanesi Eğitim ve Araştırma Ek Hizmet Binası’nda başarıyla uygulandı.
"İlacı kullandıktan sonra eskiye göre daha umutluyum, iyileşeceğimi hissediyorum"
Karadeniz’de ilaç tedavisi uygulanan ilk hasta olan 3 çocuk annesi Emel Kaynak, "Bir kas hastalığı olan ALS hastasıyım. 3 yıldır bu teşhis kondu ve hastalık ilerliyordu. İlaç tedavisinin olmadığı biliniyordu. Bugün yurt dışından gelen ilaç tedavisi başlandı ve ilk deneme yapıldı. Süreci ben de merak ediyorum ve umutla iyileşmeyi bekliyorum. Hastalığım dolayısıyla yürüyemiyorum. Hastalığa bağlı olarak düşme ve kırıklar meydana geldi. Hayatımı çok olumsuz yönde etkiliyor. İlacın biraz bile faydasını görsem benim için çok iyi olacak. Bu tedavi öncesi sadece bir hap kullanıyordum. Eskiden kullandığım ilaçtan fayda göremedim, hastalığım ilerlemeye devam ediyordu. Önce bir bacağım, sonra da diğeri güçsüzleşti. Bugün yeni tedavinin ilk dozunu aldım. Belirli bir süre bu tedavi devam edecek. Bu tedavinin başka şehirlerde yapıldığını biliyordum ve öğrenince çok sevindim. İlaç her ay bir kez uygulanacak. İlacı kullandıktan sonra eskiye göre daha umutluyum. İyileşeceğimi hissediyorum" dedi.
"Bu tedavinin uygulandığı birkaç merkezden biri olduk"
Türkiye’de hedef tedavi olan tofersen’i uygulayan birkaç merkezden biri olduklarını ifade eden Nöroloji Uzmanı Dr. Berra Özberk, "ALS, motor nöronları etkileyen ilerleyici bir hastalık sürecidir. Bu hastalığın günümüzde onaylanan çok fazla tedavisi yok. ALS hastalarının küçük bir kısmı genetik geçişli ALS’ye sahip. Bu hastalar için şu anda hedeflenen genetik tedaviler yeni geliştirildi. Bunlardan bir tanesini Karadeniz’de ilk kez bir ALS hastasına uyguladık. Tedavi, SOD1 mutasyonu (Süperoksit dismutaz 1) olan hastalarımıza yönelik bir tedavi yöntemidir. Hastaya belden uygulanıyor. Belirli yükleme dozunun ardından aralıklı periyotlarla yapılan bir tedavidir. Hastalığın ilerlemesini ve hızını yavaşlattığı gösterilmiştir. Şu anda da ülkemizde sadece birkaç merkezde uygulanmaktadır. O merkezlerden biri de biz olduk. Bugün hastamıza ilk ilaç dozunu uyguladık. Öncesinde çeşitli ayrıntılı işlemler gerçekleştirdik. İlk dozun ardından ilacın belirli periyotları var. Bu periyotlarda ilaç uygulanmaya devam edecek. Hastanın gidişatıyla ilgili kayıtlarımızı da alacağız. Şu ana kadar kullanılan tedaviler ALS’deki güncel tedavilerdi. Hastalığın hızını yavaşlatmaya yönelikti fakat bu hedefe yönelik tedaviler hem hastalık açısından hem de uygulanabilirlik açısından bizi evre atlattı. Özellikle hastalığın oluşum mekanizmasını doğrudan etkilediğimiz için hastalığın ilerlemesinin durmasını bekliyoruz" diye konuştu.
"Tedavi, seçilmiş genetik geçişli ALS hastalarına uygun"
Söz konusu tedavinin her ALS hastasına uygun olmadığını dile getiren Uzm. Dr. Berra Özberk, "Nöromusküler hastalıklar merkezi tarafından takip edilmesi ve ALS hastalarının yakınlarının bilinçlendirilmesi çok önemli. Hastaların bir genetik tanısı yoksa mutlaka genetik tetkik edilmesi gerekir. Bu tedavi, SOD1 mutasyonuna yönelik yapılmış bir tedavidir. Diğer çalışmalar da kapıda, geliyor. Dünya çapında çalışmalar devam ediyor. Hem hasta hem de yakınlarının bilgilendirilmesi bu nedenle çok önemli. Bu, tüm ALS hastalarına uygulayabildiğimiz bir tedavi değildir. Seçilmiş, genetik geçişli ALS hastalarına uygundur. Bugün ilk kez ilaç verdiğimiz hasta bize geldiğinde solunum ve yutma açısından bağımsız olarak takip ettiğimiz bir hastaydı. Zaten ALS hastalığının en kritik gidişi ve kötüleşmesine neden olan durum, yutma ve solunum fonksiyonlarının bozulmasıdır. Amacımız, hastalar solunum ve yutma zorluğu yaşamadan hastalığı durdurmaktır. Umarım ilk dozunu verdiğimiz hastada da bu ilerlemeyi durdurmuş olacağız" şeklinde konuştu.
ALS hastalığı ve tedavisi
ALS, motor nöronları etkileyen, ilerleyici ve yaşamı tehdit eden nörodejeneratif bir hastalık olarak biliniyor. Vakaların küçük bir bölümünü genetik geçişli formlar oluştururken, SOD1 mutasyonuna bağlı ALS için geliştirilen tofersen tedavisi, hastalık mekanizmasını doğrudan hedeflemesi nedeniyle önemli bir dönüm noktası olarak kabul ediliyor. Samsun’da gerçekleştirilen bu uygulama ile Karadeniz Bölgesi’nde genetik ALS hastalarına yönelik ileri ve kişiselleştirilmiş tedavilere erişimde önemli bir eşik aşılmış oldu.
Tofersen alan SOD1-ALS hastalarında nörodejeneratif ve nöroinflamatuar değişiklikler
Çalışma, SOD1-ALS için bir antisens oligonükleotid (ASO) olan tofersen'in birden fazla merkezdeki 18 hastada nörodejenerasyon ve nöroinflamasyon biyobelirteçleri üzerindeki etkilerini değerlendirmektedir. Beyin omurilik sıvısındaki (BOS) nörofilament seviyeleri (NfL, NfH) tedavi ile önemli ölçüde azalırken, nöroinflamasyon belirteçleri (SerpinA1, CHI3L1) zaman içinde, özellikle altı ila on iki ay sonra artmıştır. Bu biyobelirteç değişikliklerine rağmen, hastalık ilerleme hızı bunlarla korelasyon göstermemiştir. Bulgular, tofersen tedavisine potansiyel bir bağışıklık yanıtı olduğunu düşündürmekte ve uzun vadeli etkinliği, yan etkileri ve tofersenin ALS ilerlemesindeki rolünü değerlendirmek için biyobelirteçlere olan ihtiyacı vurgulamaktadır.
SOD1 geninde mutasyon taşıyan yedi hastayı kapsayan bir çalışmaya göre, Qalsody (Tofersen) , gerçek dünya ortamında tedavi gören amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarında hastalığın ilerlemesini durdurdu ve fonksiyonel bağımsızlığı ve hareket kabiliyetini iyileştirdi .
Veriler ayrıca tedavinin başlamasından sonra nörodejenerasyon belirteçlerinde sağlam ve kalıcı düşüşler olduğunu gösterdi ve bu da tedavinin motor nöronlara verilen hasarı azaltabileceğini düşündürüyor.
ALS, motor nöronlar (istemli kas hareketlerini koordine eden sinir hücreleri) hasar gördüğünde ve giderek öldüğünde ortaya çıkar ve bu da kas zayıflığına ve kademeli hareket kaybına yol açar. Bu bazen SOD1 proteininin hatalı bir versiyonuyla sonuçlanan genetik mutasyonlardan kaynaklanır.
Qalsody, genetik talimatlarından SOD1 üretimini engelleyen küçük bir genetik materyal ipliği olan laboratuvarda yapılmış bir antisens oligonükleotid içerir. Qalsody'nin motor nöronlardaki hatalı SOD1 miktarını azaltarak anormal proteinin neden olduğu hasarı hafifletmesi ve hastalar için uzun vadeli sonuçları iyileştirmesi bekleniyor.
Hastalığın ilerlemesinin yavaşlatılması
Faz 3 klinik araştırmasında, tedavinin ALS ilerlemesini önemli ölçüde yavaşlattığı , aynı zamanda kas gücünde, akciğer fonksiyonunda ve yaşam kalitesindeki düşüşleri azalttığı görüldü.
St. Louis'deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki araştırmacılar , tedavinin geliştiricisi Biogen tarafından desteklenen genişletilmiş erişim programının (NCT04972487) bir parçası olarak kurumlarında Qalsody alan SOD1-ALS hastası yedi yetişkinden (beş erkek ve iki kadın) elde edilen verileri bildirdi .
Yedisinin de yavaş ilerleyen ALS'si vardı ve bu, ALS Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeği-Revize (ALSFRS-R) skorunda ayda 0,9 puandan az bir düşüşle tanımlanıyordu. Hastalar her ay ortalama 0,36 ALSFRS-R puanı kaybediyordu.
Hastalar Qalsody'ye başlamadan önce 62,7 ay veya beş yıldan biraz fazla bir süredir ALS ile yaşıyorlardı. Ortalama ALSFRS-R puanları 35,1'di. Yaklaşık 1,5 yıllık tedaviden sonra, bu puan hafifçe artarak 36,5 puana çıktı ve bu, bu popülasyonda beklendiği gibi bir düşüşten ziyade günlük aktiviteleri gerçekleştirme becerisinin daha iyi olduğunu gösterdi.
Araştırmacılar, "İşlevsel bağımsızlıkta belirgin bir iyileşme oldu" diye yazdı. Ortalama olarak, işlevsel bağımsızlık motor (FIM) puanı 5,13 puan arttı. FIM ölçeği, işlevsel durumu hastaların ihtiyaç duyduğu yardım seviyesine göre derecelendiriyor ve daha yüksek bir puan daha fazla işlevsel bağımsızlığı gösteriyor.
Qalsody tedavisine başladıktan sonra, sinir hücresi hasarının bir belirteci olan kandaki nörofilament hafif zincir (NfL) seviyeleri çoğu hastada yarıdan fazla azaldı. Başka bir sinir hücresi hasarı biyobelirteci olan fosforile nörofilament ağır zincir, beyin ve omurilik etrafında akan sıvı olan serebrospinal sıvıda (CSF) ortalama %67,6 oranında düştü.
Araştırmacılar, "Bu bulgulara, ALSFRS-R ile ölçülen motor gerilemenin yavaşlaması ve fonksiyonun korunması ve fonksiyonel bağımsızlıkta iyileşmeler eşlik etti" diye yazdı.
Üç hasta Qalsody dozundan 1-2 gün sonra kas ağrısı ve sızı yaşadı. Bu, kalçalarda, uyluklarda veya bacaklarda, bazen de keskin ağrıyla meydana geldi. Semptomlar zamanlama ve tutarlılık açısından farklılık gösterdi, ancak asetaminofen veya ibuprofen ile günler içinde çözüldü.
Araştırmacılar, "Klinik deneyimimiz, tofersen ile tedavi edilen SOD1 ALS hastalarında serum ve CSF nörofilamentlerinde sağlam, önemli ve sürekli azalmalar gösteriyor," diye yazdı. "Bu sonuçlar oldukça cesaret verici ve klinik çalışmalarda gösterilen etkileri özetliyor," diye yazdılar.
EMA, kasların zayıflamasına neden olan ve felce yol açan nadir ve genellikle ölümcül bir hastalık olan amiyotrofik lateral sklerozlu (ALS) yetişkin hastaların tedavisi için yeni bir tedaviye Avrupa Birliği'nde pazarlama izni verilmesini tavsiye etti. Qalsody (tofersen), süperoksit dismutaz 1 (SOD1) geninde mutasyon olan ALS'li yetişkinlerin tedavisinde endikedir.
Amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarında, beyinde ve omurilikte istemli hareketleri kontrol eden sinir hücreleri giderek bozulur ve kas fonksiyonlarında giderek artan kayıplara ve solunum kasları da dahil olmak üzere istemli kaslarda felce neden olarak sonuçta solunum yetmezliğine yol açar. ALS yıkıcı bir hastalıktır. ALS'de ortalama hayatta kalma süresi iki ila beş yıldır.
ALS'nin kesin nedenleri bilinmemekle birlikte genetik ve çevresel faktörleri içerdiğine inanılmaktadır. ALS ile yaşayan insanların yaklaşık %2'sinde durum, sinir hücrelerinin ölmesine neden olan kusurlu SOD1 enzimlerinin üretimine yol açan genetik bir mutasyondan (değişiklik) kaynaklanmaktadır.
Şu anda ALS için AB'de ruhsatlı tek bir tedavi (riluzol) bulunmaktadır. Hastalara hastalığın semptomlarını hafifletmek için fiziksel, mesleki veya konuşma terapisi ve solunum desteği gibi destekleyici tedaviler sunulmaktadır. Kas fonksiyonunu koruyan ve ALS hastalarının ömrünü uzatan etkili tedaviler için karşılanmamış büyük bir tıbbi ihtiyaç vardır.
Qalsody, SOD1 proteininin üretimini azaltmak için SOD1 geninin mRNA'sına bağlanan bir antisens oligonükleotiddir. Bu ilacın, kusurlu SOD1 proteini miktarını azaltarak ALS semptomlarını iyileştirmesi beklenmektedir.
EMA'nın beşeri ilaçlar komitesi (CHMP) tarafından verilen görüş, ilacın hedeflenen çalışma şekli, SOD1 hayvan modelinde gözlemlenen etkiler, biyobelirteçler ve klinik veriler dahil olmak üzere kanıtların bütününe dayanmaktadır.
Klinik veriler, ALS'ye atfedilebilen güçsüzlüğü olan ve merkezi bir laboratuvar tarafından onaylanan bir SOD-1 gen mutasyonu olan 23 ila 78 yaş arasındaki 108 hastada 28 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmadan elde edilmiştir. Çalışma, 108 hastayı 24 hafta boyunca Qalsody veya plasebo ile intratekal olarak (spinal enjeksiyon yoluyla) tedavi almak üzere 2:1 oranında rastgele atamıştır. Plazma nörofilament hafif zinciri (NfL) çalışma sırasında aksonların (sinir hücrelerine bağlı olan ve hücreden uzağa sinyal gönderen iplik benzeri yapılar) hasar ve bozulmasının bir belirteci olarak ölçülmüştür. Plasebo grubuna kıyasla Qalsody alan hastalarda plazma NfL konsantrasyonlarında yaklaşık %60 azalma gözlenmiştir, bu da nöronal hasarın azaldığını göstermektedir. Ayrıca, 'ALS Functional Ratings Scale-Revised' (ALSFRS-R)1 olarak bilinen standart derecelendirme ölçeği ile ölçüldüğü üzere, Qalsody alan hastaların fiziksel yeteneklerinde plasebo alan çalışma katılımcılarına kıyasla sayısal bir iyileşme kaydedilmiştir.
CHMP, başvuru sahibinden Qalsody'nin uzun vadeli etkinliğini ve güvenliğini daha iyi tanımlamak için açık etiketli uzun vadeli bir uzatma çalışması, iki hastalık kayıt defteri ile işbirliği ve gözlemsel kayıt defteri tabanlı bir çalışma temelinde ruhsatlandırma sonrası veri sunmasını talep etmiştir. Buna ek olarak, tofersen kullanımının presemptomatik SOD1-ALS hastalarında klinik olarak ortaya çıkan ALS'nin ortaya çıkmasını geciktirip geciktiremeyeceği veya hatta önleyip önleyemeyeceği araştırılacaktır
En sık bildirilen yan etkiler ağrı, yorgunluk, pireksi (ateş), artralji (eklem ağrısı), miyalji (kas ağrısı) ve serebrospinal (beyin ve omurilik) sıvısında beyaz kan hücreleri ve protein seviyelerinde artış olmuştur.
CHMP, hastaların ihtiyaçlarının ve bakış açılarının düzenleyici karar verme sürecinde dikkate alınmasını sağlamak için Qalsody'nin fayda ve risklerinin değerlendirilmesi sırasında hasta temsilcilerine danışmıştır.
CHMP tarafından yapılan tavsiye, istisnai koşullar altında bir pazarlama izni içindir. Bu ruhsatlandırma yolu, hastaların normal kullanım koşulları altında kapsamlı verilerin elde edilemediği ilaçlara erişimine izin verir, çünkü ya hastalığa sahip çok az sayıda hasta vardır, ilacın etkililiği ve güvenliliği hakkında tam bilgi toplamak etik olmayacaktır ya da bilimsel bilgide boşluklar vardır. Bu ilaçlar özel ruhsatlandırma sonrası yükümlülüklere ve izlemeye tabidir.
CHMP tarafından kabul edilen görüş, Qalsody'nin hasta erişimine giden yolda bir ara adımdır. CHMP görüşü şimdi AB çapında ruhsatlandırma kararının alınması için Avrupa Komisyonu'na gönderilecektir. Ruhsat verildikten sonra, fiyat ve geri ödeme ile ilgili kararlar, bu ilacın o ülkenin ulusal sağlık sistemi bağlamındaki potansiyel rolü veya kullanımı dikkate alınarak her Üye Devlet düzeyinde alınacaktır.
Mutasyon; DNA dizilerinde (“Genom”), meydana gelen kalıtsal değişiklerdir.
• Mutasyon; gen ürünü olan protein yapısında değişikliğe ya da o proteinin hiç yapılmamasına neden olabilir.
• Mutasyon; hücre veya organizmada kısmi bozukluklara neden olabilir.
Genom nedir?
Genom, bir kalıtım birimi. Bir organizmanın kalıtım materyalinde bulunan genetik şifrelerin tamamını simgeler. Bir canlının gen ve kromozomlarındaki “genetik materyale” verilen addır.
Mutasyona uğramış organizma ya da hücreye MUTANT denir.
Görünüş, fizyolojik işlemler veya davranışlardaki farklılıklar ile yabani=mutasyona uğramamış organizmalardan ayırt edilirler.
Deoksiribo nükleik asit veya kısaca DNA, tüm organizmaların ve bazı virüslerin canlılık işlevleri ve biyolojik gelişmeleri için gerekli olan genetik talimatları taşıyan bir nükleik asittir. DNA’nın başlıca rolü bilgiyi uzun süre saklamasıdır. Protein ve RNA gibi hücrenin diğer bileşenlerinin inşası için gerekli olan bilgileri içermesinden dolayı DNA; bir kalıp, şablon veya reçeteye benzetilir. Bu genetik bilgileri içeren DNA parçaları gen olarak adlandırılır. Bazı DNA dizilerinin yapısal işlevleri vardır (kromozomların şeklini belirlemek gibi), diğerleri ise bu genetik bilginin ne şekilde (hangi hücrelerde, hangi şartlarda) kullanılacağının düzenlenmesine yararlar.
DNA nedir?
DNA’nın çift sarmal omurgası boyunca bazların (Adenin- timin- guanin -sitozin) oluşturduğu dizi, genetik bilgiyi kodlar. Protein sentezi sırasında bu bilgi, genetik kod aracılığıyla okununca proteinlerin amino asit (Proteinlerin yapıtaşları) dizisini belirler. Bu süreç sırasında DNA’daki bilgi, DNA’ya benzer yapıya sahip başka bir nükleik asit olan RNA’ya kopyalanır. Bu işleme transkripsiyon denir.
Hücrelerde DNA, kromozom olarak adlandırılan yapıların içinde yer alır.
RNA nedir?
Ribonükleik asid (RNA), bir nükleik asittir, nükleotitlerden oluşan bir polimerdir. Her nükleotit bir azotlu baz, bir riboz şeker ve bir fosfattan oluşur. RNA pek çok önemli biyolojik rol oynar, DNA’da taşınan genetik bilginin proteine çevirisi (translasyon) ile ilişkili çeşitli süreçlerde de yer alır. RNA tiplerinden olan mesajcı RNA, DNA’daki bilgiyi protein sentez yeri olan ribozomlara taşır, ribozomal RNA ribozomun en önemli kısımlarını oluşturur, taşıyıcı RNA ise protein sentezinde kullanılmak üzere kullanılacak aminoasitlerin taşınmasında gereklidir. Ayrıca çeşitli RNA tipleri genlerin ne derece aktif olduğunu düzenlemeye yarar.
Kromozom nedir?
Kromozom, (Yunanca, chromos (renk), soma (vücut)); DNA’nın “histon” proteinleri etrafına sarılmasıyla, yoğunlaşarak oluşturduğu, canlılarda kalıtımı sağlayan genetik birimlerdir. Kromozomlar mikrometre boyutunda olup elektron mikroskobu ile görüntülenebilmektedirler.
Hücre, bitkisel ya da hayvansal her türlü yaşam biçiminin en küçük birimidir. Her hücre bir sitoplazma ve çekirdekten meydana gelir. (Prokaryot canlılar hariç) Kromozomlar hücre çekirdeği içinde bulunurlar ve ipliksi yapıdadırlar. Kromozomlar, molekül yapıları çok iyi bilinen DNA (deoksiribo nükleik asit) zinciri ile histon denilen protein zincirinden oluşur. DNA zincirleri de özgül proteinleri sentezlemekle görevli gen adı verilen birimlerden oluşur.
Kromozomlar, İ, V, J harfleri gibi biçimlerde görünür ve boyutları mikronla ölçülür. Kromozomların sayısı canlı türlerinde değişiklik gösterir. Örneğin sirke sineğinde 8, kurbağada 26, farede 42, köpekte 78 kromozom vardır. İnsanın kromozom sayısı ise 46’dır. 22’si çift otozom kromozomdur. İnsan hücresinde 1 çift de eşeysel kromozom bulunur ve toplam sayı 46 eder. Eşey kromozomları kadınlarda XX, erkeklerde XY dir.
Kromozomlardaki bir değişikliğin mikroskopta görülebilmesi için en az 3 milyon nükleotitlik bir kısmın değişmesi gerekir, daha küçük değişiklikler ancak moleküler genetik yöntemlerle incelenebilir.
Mutasyon Nasıl Gelişir?
Mutasyonlar iki şekilde ortaya çıkabilir:
1. Spontan (kendiliğinden)
2. İndüklenebilir (yapay- yönlendirilmiş)
DNA replikasyonu (aynı kopyadan çoğaltma) sırasında düşük oranlarda pürin veya pirimidin bazlarında meydana gelen değişiklerden kaynaklanır.
• Çoğu DNA tamir mekanizmaları ile kaldırılır.
• Tamir olamayanlar Mutasyonlar olarak ortaya çıkar.
• Mutasyon, DNA tamir mekanizmasındaki yetmezlik sonucudur.
İndüklenebilir mutasyonlar
• Hücre veya organizmanın çevresel koşullardan etkilenmesi sonucu DNA da ortaya çıkan yapısal değişiklerdir.
• Mutajenlerle mutasyon olasılığı 10-2 ye kadar iner
Mutajenler
• Fiziksel (U.V ışınlar, İyonizan ışınlar, Manyetik alan, Sıcaklık)
• Kimyasal (kanserojen ajanlar örn; aflotoksin-B1, nitröz asidi, Alkilleyici ajanlar)
DNA (deoksiribonükleikasit)
Genetik şifreleri içerir. Canlılarda her hücrenin çekirdeğinde DNA bulunur.
Genetik şifreler 4 baz proteinin kombinasyonlarından oluşur.
Adenin, Sitozin, Guanin, timin (bazı durumlarda Urasil)
Bu moleküller, DNA çift sarmalında belli bir sıra ile karşılıklı olarak bağlanırlar (Adenin-Timin) ve (Sitozin-Guanin)
Bir hücre, ne görev yapacağı konusunda DNA sarmalındaki şifrelerden bilgi alır.
Bir hücre çoğaldığı dönemde DNA sarmalı da kendisinin bir kopyasını oluşturur. Yeni hücre, önceki hücrenin tam bir kopyasıdır ve aynı görevi yapmaktadır.
Bazen DNA kopyasını oluştururken kopyadaki dizilim (Adenin, Sitozin, Guanin, timin) bozulabilir. Bu durumda yeni oluşan hücrede de bazı görevler yapılamaz.
Mutasyon Tipleri
1 Gen Mutasyonları
2 Kromozom Mutasyonları (yapı ve sayı değişimi) (büyük ölçekli Mutasyonlar)
Gen Mutasyonları
• Tek baz değişimleri
** Yanlış eşleşme
** Anlamsız mutasyon
** Sessiz mutasyon
Kromozom Yapı-Sayı Değişikliği Mutasyonları
** Nükleotid Katılım veya Çıkarım mutasyonları
** Duplikasyonlar
** Translokasyonlar
Somatik – Germ hücre Mutasyonları
• Somatik mutasyonlar
Somatik hücrelerde (örn; Kemik iliği, karaciğer vs.) ortaya çıkan mutasyonlar
* hücre hasarına,
* kanser hücresi oluşumuna,
* hücre ölümüne neden olabilir
Somatik mutasyonlar oluştuğu hücre ile sınırlıdır ve döle geçiş yapmaz
Germ hücre mutasyonları
Gametlerde ortaya çıkan mutasyonlardır ve dölden döle geçiş gösterir
DNA TAMİRİ
• DNA molekülünün yapısında meydana gelen bir değişiklik şifrelerinde değişikliğe yol açacağından hatalı protein üretilmesine, çeşitli mutasyonların, farklı fenotipler veya hastalıkların ortaya çıkmasına neden olur.
DNA molekülünün içerdiği bilginin değişmeden aktarımı-devamlılığı için, replikasyon sırasında veya çevresel faktörler ile DNA da oluşan hatalar bir seri enzim tarafından düzeltilir.
DNA da oluşan hasarlar iki şekilde olabilir
• Replikasyon sırasında
• Çevresel etkilerle
**Fiziksel (UV ışınları veya radyasyon)
**Kimyasal ajanlar
• Her iki etkiyle de ortaya çıkabilecek hatalar
DNA’nın baz yapısında bir değişim veya yapısında ortaya çıkan bir değişim şeklinde olabilir.
DNA üzerindeki hasarlı bölgeler 3 mekanizma ile düzeltilir;
1- Hatalı eşleşmenin tamiri ile
2- Baz çıkarımı ile
3- Nükleotid çıkarılması ile
DNA tamir sendromları
• DNA tamir mekanizmasındaki yetersizlik veya eksiklikler insanda önemli kalıtsal hastalıklara yol açar.
• Tamir mekanizmasına katılan enzim veya proteinlerin gen defektlerine bağlı olarak insanda otozomal resesif kalıtım gösteren DNA tamir sendromları vardır.
Gen Nedir?
Bir gen, kalıtımın en basit fiziksel ve fonksiyonel birimidir. Adenin (A), Timin (T), Guanin (G) ve Sitozin (C) isimleriyle bilinen 4 harften oluşan genetik kod, farklı şekillerde bir araya gelerek genleri oluştururlar. Genetik bilimindeki kelimeler her zaman 3 harfli kelimelerden oluşur ve bu kelimeler bir araya gelerek karmaşık cümleler inşa edebilirler.
Genlerden üretilen proteinler, bir organizmanın neye benzeyeceğini, nasıl davranacağını, ne tür hastalıklara yatkın olduğunu ve daha nice bilgiyi içerir. Bu bilgi, nesilden nesile aktarılabilir ve bu süreçte değişir. Bu genetik aktarıma “kalıtım”, nesiller içerisinde genlerin dağılımında meydana gelen değişime ise “evrim” denir.
SOD1 nedir?
Süperoksit dismutaz 1 veya hSod1 olarak da bilinen süperoksit dismutaz [Cu-Zn], insanlarda kromozom 21’de bulunan SOD1 geni tarafından kodlanan bir enzimdir. SOD1, insanda bulunan üç süperoksit dismutazından biridir. Apoptoz (hücre ölümü), ailesel Amyotrofik lateral skleroz ve Parkinson hastalığında rol oynar.
SOD1 Geni Nedir?
SOD1 geni vücuttaki hücrelerde oldukça fazla bulunan “süperoksit dismutaz” enziminin üretimi için gerekli talimatları sağlar. Bu enzim bakır (Cu) ve çinko (Zn) moleküllerine bağlanarak süperoksit radikal denilen oldukça toksik olan yüklü oksijen moleküllerini yıkar ve etkisiz hale getirir. Bu oksijen molekülleri vücutta düzenli olarak oluşur ayrıca hücrelere zarar vermemesi için etkisiz hale getirilmek zorundadırlar.
Genin Diğer İsimleri
ALS1
Cu/Zn süperoksit dismutaz
SOD1 Geninde Genetik Değişikliklerle İlişkili Hastalıklar
Amyotrofik Lateral Skleroz
SOD1 geninde; ilerleyen kas zayıflığı, kas kütlesi kaybı, hareket kontrol yeteneğinde azalma ile karakterize en az 200 kadar mutasyon tespit edilmiştir. Bu mutasyonların çoğu “süperoksit dismutaz” enzimini kodlayan proteindeki bir aminoasidin değişmesiyle oluşur.
Amerikan halkının yarısında SOD1 geninde enzimin 5.bölgesinde Ala5Val ya da A5V olarak yazılan “Alanin” aminoasidi yerine “Valin” aminoasidinin geçtiği belirli, spesifik bir mutasyon tespit edilmiştir. A5V mutasyonunun neden olduğu ALS hastalığında diğer tip mutasyonlarla karşılaştırıldığında kısa yaşam süresi göze çarpmaktadır.
ALS hastalığı, kas hareketlerini kontrol eden motor nöronların dejenerasyonuyla karakterize bir hastalıktır. Bu nöron hücrelerinin neden SOD1 genindeki mutasyonlara karşı bu kadar duyarlı oldukları halen çözülememiştir. Araştırmacılar hücredeki değişen enzimin motor nöronlarının ölmesine sebep olduğunu düşünüyor.
Bu olasılıklar arasında; zararlı süperoksit radikallerinde bir artış, diğer tipteki toksik radikallerin üretiminin artması, hücre ölümünün artması veya hücreler için toksik olabilen yanlış katlanmış süperoksit dismutaz kümelenmelerinin birikmesi yer alır.
Amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarının yaklaşık %5-10’unda ailevi geçiş mevcutken, geri kalan olgular sporadiktir. Ailevi ve sporadik olguların klinik bulgularında belirgin bir farklılık yoktur. Ailevi olgularda daha sık olmak üzere, ALS hastalarında belirli genlerde bozukluk olabileceği tespit edilmiş durumdadır. Bu genlerden biri SOD1’dir ve bu genin mutasyona uğraması sonucu meydana gelen ALS, tüm ALS olgularının yaklaşık %2’sini oluşturmaktadır.
Yapılan genetik çalışmalarda ALS gelişiminde 20’den fazla genin etkili olabileceği gösterilmiştir. Amiyotrofik lateral skleroza neden olan genler arasında süperoksit dismutaz 1 (SOD 1) en fazla mutasyona uğrayan genlerden bir tanesidir ve sporadik ALS vakalarının yaklaşık olarak %7’sinden, ailesel ALS vakalarının ise%12-13’ünden sorumlu tutulmaktadır. Süperoksit dismutaz 1 geni süperoksidin moleküler oksijen ve hidrojen perokside inaktivasyonunu katalizleyen antioksidan savunmada rol oynayan Cu/Zn süperoksit dismutaz enzimini kodlamaktadır. Süperoksit dismutaz 1 genindeki mutasyon sonucu ortaya çıkan Cu/Zn SOD enzimi çinko bakımından eksiktir ve oluşan anormal formdaki enzim süperoksit temizleme görevini bırakarak hücresel antioksidanlardan elektron çalmakta ve daha fazla süperoksit oluşumuna neden olmaktadır. Fazladan oluşan süperoksit ve süperoksit ile hızlı bir şekilde reaksiyona giren peroksi nitrit ise hücrelerde oksidatif stres ve apoptoz (hücre ölümü) gelişimini başlatmaktadır. SOD1 geninde bugüne kadar ALS’ye neden olan 170’den fazla mutasyon tanımlanmıştır.
Ailesel ALS genellikle otozomal dominant geçişli olup, X’e bağlı ya da otozomal resesif geçiş nadiren görülmektedir.
SOD1 mRNA’sına yönelik olarak geliştirilen SOD1 antikorları ve antisens oligonükleotidler (Tofersen), gen ekspresyonunu azaltarak patojenik mutant proteini ortadan kaldırmaya yönelik yeni tedavi stratejileridir ve bu konudaki klinik çalışmalar halen sürmektedir.
Antisens oligonukleotid nedir?
İnsan genom projesi, moleküler biyoloji ve teknoloji alanındaki gelişmeler gen temelli tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine neden olmuştur. Bir gen susturma yöntemi olan antisens teknolojisi, kanser ve genetik temelli hastalık tedavilerine yönelik ilaç geliştirilmesinde kullanılmaktadır.
Tofersen hakkında
Tofersen, SOD1-ALS’nin tedavisi için değerlendirilmekte olan potansiyel bir antisens ilaçtır. SOD1 mRNA’ya özel olarak bağlanmak üzere tasarlanmış yapay olarak oluşturulmuş bir DNA parçasıdır (mRNA, hücrenin mekanizması tarafından protein yapmak için kullanılan bir genin geçici bir kopyasıdır). Tofersen, SOD1 mRNA’ya bağlanarak bozunmayı hedefler ve mesajın okunmasını engeller, böylece tofersen SOD1 protein üretimini durdurur. SOD1 protein seviyelerini azaltarak, bu ALS formunun ilerlemesini yavaşlatabilir.
Ailemde ALS hastası var. Acaba ben de ALS olacak mıyım?
Bu soru çok merak ediliyor. ALS hastalığının bir kişide
gelişip gelişmeyeceği Genetik testle söylemek mümkün değildir. Dünyada her yıl
yüzbinde iki-üç kişiye ALS tanısı konuyor. Bu ihtimal herkes için vardır.
ALS hastalarının %90 kadarında hastalık nedeni bilinmiyor.
Ailede başka ALS hastası öyküsü yoktur.
Bu tür ALS, Sporadik ALS olarak kabul edilir.
ALS %10 kadarında ailesinde başka bir ALS hastası öyküsü
vardır. Bu durumda Ailesel ALS söz
konusudur.
Eğer bir ailenin iki veya daha fazla üyesinde ALS veya
frontotemporal demans gelişmiş ise aile üyesi genetik test yaptırmayı
düşünebilir.
Genetik danışman detaylı bir tıbbi aile geçmişini alacak ve
hastalığın gelişme riskini değerlendirip durumun olası etkisini tartışacaktır.
Bir kişi, istemezse veya hastalık riskinin oldukça düşük olduğunu düşünürse,
genetik test yaptırmak zorunda değildir. Genetik danışmanınız, testin avantaj
ve dezavantajlarını tartışacaktır.
Genetik test, bir kişinin ALS hastalığının nedenini
belirlemenize yardımcı olabilir. Bir kişinin, sporadik ALS veya ailesel ALS
olup olmadığını belirlemek için genetik test bilgi verebilir. Ailesinde
hastalık öyküsü olan insanların, bilinen mutasyona uğramış genlerden birini
taşıma ihtimali %60 ile %70 arasındadır.
Ailesel ALS hastası olanlarda mutasyon çıkmayabilir. Ancak
bazıları henüz keşfedilmemiş mutasyonlardan dolayı hastalığa yakalanmış olabilirler.
Eğer bir mutasyon keşfedilirse, aile üyeleri de bu mutasyonlu gene sahip olup
olmadıklarını bilmek için testten geçmek isteyebilir. Mutasyonlu geni
taşıdıkları tespit edilse bile mutlaka ALS geliştirecekleri anlamına gelmez.
Test için ya bir kan örneği ya da bir tükürük örneği
gerekir. Sonuçlar, doktor tarafından verilen test türüne bağlı olarak, birkaç
haftadan birkaç aya kadar belli olabilir. 18 yaşın altındaki aile üyeleri için
genetik test önerilmemektedir.
Bazı kimseler, hastalık riski olup olmadığını öğrenmemeyi
tercih edebilir. Bazıları gelecekte ebeveynlik hakkında bilinçli seçimler
yapabilmek için bilmek isteyebilir. Genetik testler, yalnızca hastalıkla
ilişkili keşfedilmiş mutasyona uğramış genlerden birine sahip olup olmadığınızı
belirleyecektir. Hiçbir belirti yoksa hastalığı teşhis etmez ve hastalığı ne
zaman geliştireceğinizi hakkında bilgi vermez.
Kısacası, örneğin yaşlanınca Alzheimer olur muyum acaba
düşüncesi ile bugünü yaşayamamak gibi bir karamsarlık ne kadar mantıksız ise ALS
in de aynı durum geçerlidir.
Kalıtsal ALS'ye neden olduğu bilinen genlerin yaklaşık
%70'ini biliyoruz. Şu anda, sadece kalıtsal ALS 'de rol oynayan dört gen için
genetik test mevcuttur:
1993'te keşfedilen SOD1, kalıtsal MNH vakalarının %20'sinden
sorumlu
2008'de keşfedilen TARDBP, kalıtsal MNH vakalarının
%3-5'inden sorumlu
2009'da keşfedilen FUS, kalıtsal MNH vakalarının %3-5'inden
sorumlu
2011'de keşfedilen C9ORF72, kalıtsal MNH vakalarının
yaklaşık %40'ından sorumlu
Genetik Test yapılan merkezlerde veya doktorunuzun
Genetik Test istek raporu ile test yapılıyor.
https://www.alsturkiye.org/
https://tepecikeah.saglik.gov.tr/TR,166593/genetik-hastaliklar-tani-merkezi.html
https://egehastane.ege.edu.tr/tr-2494/genetik_laboratuvari.html
http://www.hastane.deu.edu.tr/index.php/tibbi-birimlerimiz.html?id=179
https://www.memorial.com.tr/bolumler/genetik-laboratuvar/
https://istanbuleah.saglik.gov.tr/TR,314181/genetik-hastaliklari-tani-merkezi.html
https://kayserisehir.saglik.gov.tr/TR,305161/tibbi-genetik.html
Antisense teknolojisi, University of California San Diego (UCSD) Dr. Don Cleveland'ın laboratuvarında henüz sadece bir fikir olarak ortaya çıktığında alsa (Amerikan ALS Derneği) ilk yatırımcı olmaktan gurur duyuyor.
2018 yılına geldiğimizde kalıtsal ALS'NİN en yaygın iki nedeni, SOD1 ve C9ORF72 genlerindeki mutasyonları hedef alan antisense ilaçlarında umut verici sonuçlar görüyoruz.
ALS Derneği tarafından finanse edilen araştırmacıların yıllarca sıkı çalışmasından sonra, Biogen yakın zamanda SOD1 antisense faz 1 denemesinin (BIIB067) umut verici sonuçlarını açıkladı. Deneme şimdi bir sonraki klinik aşamaya geçiyor ve C9orf72'yi hedefleyen bir faz 1 antisense denemesi (BIIB078) başlatılıyor
Faz 1 SOD1 antisens denemesi, ALS Trial ile 70 kişiyi dahil etti ve deneme, BIIB067 için proof-of-biology and proof-of-concept gösterdi. Üç aylık bir süre içinde ALS'li 10 kişide test edilen en yüksek dozda BIIB067, plaseboya kıyasla serebral omurilik sıvısında SOD1 proteininin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azaldığını göstermiştir. Klinik düşüşün yavaşlaması yönünde sayısal eğilim ALSFRS-R (Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği-Revize) ile ölçülmüştür.
Bu cesaretlendirici ara sonuçlarla, Biogen acilen BIIB067'yi önemli bir pivot çalışmaya doğru ilerletiyor. Bu, Biogen'in temel çalışmanın sonuçlarını kullanabileceği anlamına gelir. Olumlu onuçlanırsa, FDA'ya yeni bir ilaç başvurusu yapmak için temel olarak kullanabilirler.
Biogen açıklaması:
Sevgili ALS topluluğu üyeleri,
2019'a baktığımızda, ALS için tedavi araştırmaları ile ilgili olarak bu hastalığın etkilendiği dünyadaki herkese bir güncelleme sunmak istedik.
Ailemiz ALS için BIIB067 ve BIIB078 araştırma terapilerimizin gelişimini hızlandıracak ortağımız Ionis Pharmaceuticals ile birlikte önemli bir gelişme kaydettik. BIIB067, yetişkinlerde ALS'yi süperoksit dismutaz 1 (SOD1) geninde doğrulanmış mutasyonlarla tedavi etmek için tasarlanmıştır. BIIB078, ALS'in önde gelen ailesel nedeni olan kromozom 9 (open reading frame) 72 (C9ORF72) mutasyonunu hedefliyor.
Her iki ALS Tipinde de çalışmalarımız devam ediyor ve bazı önemli güncellemeleri sizinle paylaşmak istedik:
"SOD-1 ile ilgili ALS" için BIIB067
BIIB067 Faz 1 çalışmamız yakın zamanda kayıt işlemini tamamladı. Bu çalışmaya toplam 70 kişi kaydoldu.
BIIB067'nin ek bir çalışması devam etmekte olup, sonuçları daha uzun bir süre boyunca değerlendirilmektedir.
6 Aralık'ta, bu faz1 çalışmasının geçici bir analizinin yanı sıra, Biogen’in Ionis Pharmaceuticals’tan SOD1 ALS de BIIB067’yi geliştirmek ve ticarileştirmek için bir lisans alma kararından olumlu sonuçlar aldık.
Geçici analizin sonuçları cesaret verici idi ve Biogen acilen BIIB067'yi önemli bir klinik çalışmaya doğru ilerletiyor, bu da potansiyel olarak resmi başvuru için temel teşkil edebileceği anlamına geliyor. Çalışma zamanlaması ve kayıt planları henüz doğrulanmadı, ancak bunları mümkün olan en kısa sürede ileteceğiz.
BIIB067 programının durumu hakkında daha fazla bilgiyi burada bulabilirsiniz: http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-exercises-option-ionis-develop-and-commercialize
"C9ORF27 İlgili ALS" için BIIB078
BIIB078 için 1. Faz klinik çalışmamız bu sonbaharda başlatıldı ve hastalara ilk doz verildi. Kaydı olabildiğince acilen tamamlamak için 12 ABD merkezinin yanı sıra birkaç ay içinde Kanada’daki ve Avrupa’daki bazı sitelerin de açılmasını ve kaydolmasını umuyoruz.
Bu çalışmalar, araştırma tedavilerinin güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetik profilini daha iyi anlamamıza ve gelecekteki çalışmalar için uygun plan yapmamıza yardımcı olacaktır.
ALS topluluğundaki klinik denemelerden birine katılmayı seçen çalışanlara ve biliminsanlarına olan minnettarız. Çığır açan klinik araştırma, ALS ile yaşayan ve klinik bir çalışmaya katılmaya istekli olan kişilerin taahhütleri olmadan gerçekleştirilemez.
Bir çalışmaya katılmak isteyen herkesi ağırlayabilmeyi dilerken, erken aşamalardaki klinik çalışmalar genellikle az sayıda katılımcıyı kaydetmekte ve sınırlı sayıda sahaya sahip olmaktadır. Bunun, özellikle az sayıda tedavi seçeneği olduğunda, araştırma bileşiklerine erişmeye istekli insanlar için çok sinir bozucu olabileceğini kabul ediyoruz.
Çalışmalarımıza katılım için gösterilen büyük ilgi bizi şaşırtıyor. Araştırmacıların bir çalışmayı doğru şekilde yürütmek ve bizim için çalışma verilerini değerlendirmek için ihtiyaç duydukları kaynaklara sahip olmalarını sağlayarak çalışma katılımcısı deneyimini optimize etmek için çalışma sahaları ve araştırmacılarla yorulmadan çalıştığımızı lütfen unutmayın.
Amacımız, her iki çalışmanın verilerini olabildiğince çabuk değerlendirmek, gelişim programlarımızı ileriye taşımaya ve gelecekteki çalışmaları ilerletmeye yardımcı olacak uygun güvenlik ve etkinlik sinyalleri aramaktır.
2019 yılında, gelişim planlarımızda, Biogen klinik araştırmalarına katılım fırsatları da dahil olmak üzere, ilerleme hakkında üç aylık güncellemeler sunmaya devam edeceğiz. Biyogen, ALS için bir tedavi bulmaya kararlıdır. Bu taahhüt çalışmalarımıza katılan bireylere, ailelerine, bakıcılarına ve daha büyük ALS topluluğuna kadar uzanıyor.
Klinik deneme kaydı hakkında daha fazla bilgi veya kaynaklar için lütfen patientcenter@biogen.com adresine gidin.
