C9orf72 ile ilişkili amyotrofik lateral sklerozlu yetişkinlerde antisens oligonükleotid BIIB078 çalışması durduruldu

C9orf72 ile ilişkili amyotrofik lateral sklerozlu yetişkinlerde antisens oligonükleotid BIIB078'in güvenliği, tolere edilebilirliği ve farmakokinetiği: faz 1, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çoklu artan doz çalışması

C9orf72 genindeki hekzanükleotid tekrar dizisi uzaması, amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) yaygın bir genetik nedenidir. C9orf72'yi hedefleyen herhangi bir tedavi mevcut değildir. BIIB078, C9orf72 mRNA'sını hedefleyen araştırma aşamasındaki bir antisens oligonükleottittir. Bu çalışmada, C9orf72 ile ilişkili ALS'li katılımcılarda BIIB078'in güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetiğini değerlendirmeyi amaçladık.

Yöntemler 

Bu faz 1, randomize kontrollü çalışma altı ülkede (Kanada, İrlanda, Hollanda, İsviçre, İngiltere ve ABD) 22 merkezde gerçekleştirilmiştir. ALS ve C9orf72'de patojenik bir tekrar genişlemesi olan yetişkinler, altı kohort içinde, kohort başına 3:1 oranında İnteraktif Yanıt Teknolojisi aracılığıyla, intratekal bolus enjeksiyon yoluyla BIIB078 (kohort 1-6'da sırasıyla 5 mg, 10 mg, 20 mg, 35 mg, 60 mg veya 90 mg) veya plasebo almak üzere rastgele atanmıştır. Tedavi dönemi, yaklaşık 2 haftada bir uygulanan üç yükleme dozu çalışma tedavisinden ve ardından 1-3. kohortlar için yaklaşık 3 aylık ve 4-6. kohortlar için yaklaşık 6 aylık bir tedavi dönemi boyunca aylık idame dozlarından oluşmuştur. Hastalar ve araştırmacılar tedavi ataması konusunda maskelenmiştir. Birincil sonlanım noktası advers olayların ve ciddi advers olayların insidansıydı. Bu çalışma ClinicalTrials.gov'a (NCT03626012)  kaydedilmiştir ve tamamlanmıştır. 

Bulgular 

10 Eylül 2018 ile 17 Kasım 2021 tarihleri arasında 124 hasta çalışmaya dahil edilmek üzere taranmıştır. 18 hasta çalışma dışı bırakılmış ve 106 katılımcı kaydedilerek 5 mg (n=6), 10 mg (n=9), 20 mg (n=9), 35 mg (n=19), 60 mg (n=18) veya 90 mg (n=18) BIIB078 veya plasebo (n=27) almak üzere rastgele atanmıştır. 106 hastanın 58'i (%55) kadındır. Tüm hastalar en az bir doz çalışma tedavisi almış ve tüm analizlere dahil edilmiştir. Tüm katılımcılar en az bir advers olay (yan etki)  yaşamıştır; advers olayların çoğu hafif veya orta şiddette olmuş ve tedavinin kesilmesine yol açmamıştır. 

BIIB078 ile tedavi edilen katılımcılarda en sık görülen yan etkiler düşme, prosedürel ağrı, baş ağrısı ve post lomber ponksiyon sendromudur. BIIB078'in herhangi bir dozunu alan 79 hastanın 14'ü (%18) ciddi  yan etki) bildirirken, plasebo alan 27 hastanın dokuzu (%33) ciddi advers olay bildirmiştir. BIIB078 alan beş katılımcı ve plasebo alan üç katılımcıda ölümcül yan etki görülmüştür: 10 mg BIIB078 alan bir katılımcıda solunum yetmezliği, 35 mg BIIB078 alan iki katılımcıda ALS kötüleşmesi, 35 mg BIIB078 alan bir katılımcıda travmatik intraserebral hemoraji, 60 mg BIIB078 alan bir katılımcıda pulmoner emboli ve plasebo alan üç katılımcıda solunum yetmezliği. Tüm ölümler raporlayan araştırmacı tarafından çalışma tedavisiyle ilişkili olmadığı şeklinde değerlendirilmiştir.

Yorum 

Bu faz 1 çalışmasının sonuçları değerlendirildiğinde, BIIB078'in klinik çalışması  durdurulmuştur. Ancak, bu sonuçlar, C9orf72 ile ilişkili ALS'nin karmaşık patobiyolojisini anlamamıza katkıda bulunacaktır. Finansman Biogen.

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(24)00216-3/abstract

https://alsnewstoday.com/news/discontinued-therapy-biib078-not-effective-als-trial-data

AKV9 (Nu-9) Sağlıklı bireylerde Faz I çalışmasına başlıyor.

Akava Therapeutics, Inc. Amyotrofik Lateral Skleroz Tedavisi için Araştırma Amaçlı Yeni İlaç Başvurusunun FDA Tarafından Onaylandığını Duyurdu 

Çeşitli nörodejeneratif hastalıklar ve kanserler için küçük moleküllü terapötikler geliştirmeye odaklanan öncü bir biyofarmasötik şirketi olan Akava Therapeutics, Inc. önemli bir başarıyı kutluyor. 3 Temmuz'da ABD Gıda ve İlaç Dairesi, Akava'nın amiyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisine yönelik Araştırma Amaçlı Yeni İlaç (IND) başvurusunu onayladı. Çalışma, AKV9'un tekli ve çoklu artan dozlarının güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetiğini sağlıklı bireylerde faz 1 aşamasında değerlendirecektir.

Bu önemli dönüm noktası, şirketin ALS ve diğer ilgili nörodejeneratif hastalıklar için tedavi ortamını ilerletme konusundaki kararlılığını pekiştirmektedir. Akava Therapeutics'in kurucusu Dr. Richard Silverman heyecanını şu sözlerle dile getirdi: "FDA'nın AKV9'a verdiği IND onayı, ekibimizin özverisinin ve yaklaşımımızın olağanüstü potansiyelinin bir kanıtıdır. ALS hastaları için çığır açan bir tedavinin geliştirilmesinde bu önemli adımı atmaktan heyecan duyuyoruz. Amacımız nörodejeneratif hastalıklardan etkilenenlerin yaşamlarında anlamlı bir fark yaratmak ve AKV9'un bu yıkıcı hastalığı ele almadaki potansiyel etkisi konusunda heyecanlıyız.

ALS, üst (kortikal) ve alt (spinal) motor nöronların seçici erken dejenerasyonu ve ölümü ile karakterize, yürüme ve nefes alma gibi istemli eylemleri kontrol eden kasların atrofisine yol açan nadir bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalık, kasların ilerleyici felcine ve hayati fonksiyonların kontrolünün kaybına yol açar, tipik olarak tanıdan itibaren 2-5 yıl (ortalama) içinde ölümle sonuçlanır, ancak hastaların %20'si 5 yıldan fazla ve %10'u 10 yıldan fazla yaşar.

ALS oldukça heterojen bir hastalıktır. ALS'nin sporadik formu bilinen bir aile öyküsü olmadan ortaya çıkar ve vakaların yaklaşık %90'ını temsil eder. Ailesel form ise vakaların yaklaşık %10'unu oluşturur. ALS'nin her iki formunda da bulunan ortak bir özellik anormal protein agregasyonudur. Bu ölümcül motor nöron hastalığının ilerlemesini yavaşlatan tedaviler için karşılanmamış kritik bir tıbbi ihtiyaç olmaya devam etmektedir.

Klinik öncesi modellerde, diğer ilaçlardan farklı olarak, AKV9'un protein agregasyonunu inhibe ederek, hücresel bütünlüğü geri kazandırarak ve mitokondri, endoplazmik retikulum, apikal dendritler ve aksonların sağlığını iyileştirerek hastalığın ilerlemesi için kritik olan çoklu hücresel dejenerasyon yolları üzerinde etkili olduğu bulunmuştur.

Akava Therapeutics, Inc. hakkında

Akava Therapeutics (https://akavatx.com), 2019 yılında Dr. Silverman tarafından Northwestern Üniversitesi'ndeki Silverman laboratuvarında keşfedilen klinik öncesi ilaç adaylarının derin boru hattını geliştirmek için bir platform olarak kurulmuştur. Dr. Silverman 47 yıldır, Pfizer tarafından fibromiyalji, nöropatik ağrı, omurilik yaralanması ağrısı ve epilepsi için pazarlanan Lyrica® ilacının icadı da dahil olmak üzere çığır açan araştırmalardan sorumludur. Kendisi aynı zamanda Faz I klinik çalışmasını başarıyla tamamlayan CPP-115'in de mucididir. Merhametli kullanım IND kapsamında, bu ilaç son sekiz yıldır diğer tüm ilaçlara dirençli olan infantil spazmlı bir çocuk tarafından alınmaktadır. Silverman ayrıca epilepsi için Ovid Therapeutics'e lisanslanan ve şu anda klinik deneylerde bulunan OV329'un da mucididir.

AKV9 ALS'de ne işe yarar?

ALS vakalarının çoğunda SOD-1 ve TDP-43 gibi proteinlerin toksik birikiminin yanı sıra motor nöronların içindeki mitokondri ve endoplazmik retikulumun (ER) işlevinde sorunlar görülür. Mitokondri, hücrelerin enerji üretmesinden sorumlu organellerdir. ER ise protein üretimi, modifikasyonu ve taşınması için gereklidir. 

AKV9 protein kümelenmesini azaltır  ve çeşitli mekanizmalar yoluyla üst motor nöronların sağlığını iyileştirdiği gösterilmiştir. Protein kümelerini azaltmanın yanı sıra, tedavi, SOD1 mutasyonları taşıyan bir ALS hayvan modelinde sinir lifi uzaması ve dallanmasında artış, mitokondriyal ve ER bütünlüğünde iyileşme ve daha iyi motor fonksiyon ile sonuçlanmıştır.

https://www.businesswire.com/news/home/20230816654411/en/Akava-Therapeutics-Inc.-Announces-FDA-Clearance-of-Investigational-New-Drug-Application-for-the-Treatment-of-Amyotrophic-Lateral-Sclerosis

Biogen ve Ionis, C9orf72 Amyotrofik Lateral Skleroz Araştırma İlacının Faz 1 Çalışma Sonuçlarını Açıkladı

Mart 28, 2022 

C9orf72 ile ilişkili amyotrofik lateral skleroz (ALS) için bir araştırma antisens oligonükleotidi olan BIIB078, klinik olarak fayda göstermediği icin; programın durdurulmasına karar verildi.  

Biogen ve Ionis, ALS araştırmalarını ileriye götürerek, bu ilerleyici ve ölümcül nörodejeneratif hastalığın tüm biçimleri için tedaviler geliştirme konusundaki on yıllık arayışlarına bağlı kalmaya devam edeceklerdir.

Haberin devamı için tıklayınız