Fiziksel aktivite ve Motor Nöron Hastalığı gelişme olasılığı

Fiziksel aktivite her zaman MND ile ilişkili faktörlerin başında olmuştur, ancak etkisini araştıran çalışmalar sıklıkla çelişmektedir. Bunu nedeni, genellikle araştırmaya dahil edilen farklı grupların ve kişilerin sayısının, verilerin toplandığı yöntemin ya da sorulan soru türlerinin ve sunulma biçimlerinin bir sonucudur. Aynı konuda daha fazla sayıda çalışma yapılması, bunların gelecekte gerçekleştirilme biçimini iyileştirebilir ve daha güvenilir sonuçlar verebilir.

MND ile 1.500'den fazla insanı ve yaklaşık 3.000 kontrol katılımcısını içeren en son çok merkezli çalışma, Prof Leonard van den Berg'in önderliğinde Euro-MOTOR konsorsiyumu tarafından gerçekleştirildi. Bugün (24 Nisan), grup Nöroloji, Nöroşirürji ve Psikiyatri Dergisi'nde bulguları hakkında bir makale yayınladı. Çalışma, Hollanda, İrlanda ve İtalyan katılımcılara yüz yüze ya da kâğıt üzerinde sunulan kapsamlı anketleri kullanarak veri topladı, sigara, alkol ve onların yaşamları boyunca fiziksel aktivite türüne ve miktarına değinmelerini istedi  (hem mesleki hem de hobi etkinlikleri)  Her bir aktiviteye ihtiyaç duyulan enerji harcaması miktarına dayanarak her bir kişiye bir puan verildi.

MND'li kişilerin kontrol grubuna  kıyasla daha fazla sigara ve daha az alkol aldıklarını göstermenin yanı sıra, fiziksel aktivite ile MND olasılığı arasında anlamlı pozitif bir ilişki olduğu doğrulandı.

Bu çalışma, fiziksel aktivitenin MND ile ilişkili olduğuna dair kümülatif kanıtlara katkıda bulunurken, hastalığın gelişiminde önemli bir faktör olmadığını söylemek çok önemlidir. Aksine, diğerleri (genetik dahil) ile birlikte MND gelişiminin şansını artırabilecek başka bir risk faktörüdür. Fiziksel aktivitenin, bazı genetik profillerin varlığında sadece bir risk faktörü olması muhtemeldir, bu da bazı insanları motor sistem hasarına daha duyarlı hale getirir.

Kaynak 

ALS de hastalığa neden olan mekanizmalar / Hande özdinler

1

1.       ALS diğer nörodejeneratif hastalıklardan farklı olarak hem beyinde hem omurilikte gelişiyor. Yani hastalığın etkin olduğu alan ve nöronlar daha fazla;
2.       Hastalığı tetikleyen birçok farklı mekanizma var. Hastalığı tetikleyen ve oluşturan mekanizmalar farklı olsa da hastalığın insanlarda dışa vurumu az çok ayni oluyor. Yani bir hastaya teşhis koyulduğu zaman o hangi mekanizma bozuk olduğu için hasta oldu anlaşılmıyor. Bu da hastalığın hem teşhisini hem de tedavisini zorlaştırıyor;
3.       Hastalığın oluşum nedenleri:
a.       Eksitotoksisite: Yani nöronların durmadan aktif olmaları bunun sebeplerinden biri de astrositlerin nöronları tetikleyen glutamatı toplamaması ortamda çok miktarda glutamat olması
b.      ER (Endoplazmik retikulum) stresi: yani hücre içinde bir protein dönüşümü problemi olması üretilen proteinler ya istenen protein değil, ya proteinler gitmeleri gereken yerlere gitmiyorlar veya birçok farklı sebep ama sonuçta bir protein tıkanması oluyor
c.       Proteosome tıkanması: Bu da eskiyen proteinlerin yıkılıp yerine yeri proteinlerin yapılabilmesini sağlayan mekanizmanın bozukluğunu gösteriyor yani proteinler birikiyor eski proteinler birikiyor hücre içinde copluk gibi oluyor bu da aslında ER stressi arttırıyor
d.      Mitokondri çalışmaması:  Bu da çok önemli bir problem çünkü hücre yeterinde ATP ve enerji üretemiyor güçsüz düşüyor
e.      Toksin proteinlerin dışa atılması : Bu da gösteriyor ki toksik proteinler dışarı atıldıklarında başka hücrelerde de hastalığı tetikleyebiliyorlar ve hastalık ilerliyor bir hücreden başka bir hücreye ilerliyor
f.       Serbest (free)  radikal oluşumu: Hücre içinde gereğinden fazla ve kontrolsüz free radikal oluşuyor bunlar bomba gibi birçok mekanizmayı bozuyorlar
g.       Akson transportu bozuluyor: Hücrenin gövdesinin eni 20 mikrometre ama aksonunun uzunluğu  yaklaşık 1 metre. 1 metrelik bir aksonda trafik durursa iletişim bozukluğu oluyor.
h.      Kas - sinir kavşağı:  Sinapstaki kasla olan komünikasyonunda bozukluk oluyor kasa hükmedemiyor kasın kasılmasını sağlayamıyor. Çünkü salgılaması gereken şeyleri salgılayamıyor
i.        Hücre-hücre sağlam bağları bozuluyor:  Hücrenin sitoplâzmasının duvarları delik deşik oluyor beyin-kan barajı deliniyor, içeriye girmemesi gereken hücreler ve materyaller giriyor denge iyice bozuluyor.

Bu bilgiler son 15 yıl içinde bulundu. İste ışık hızı dediğim bu o kadar büyük o kadar geniş bir bilgi ki bu bilgiye erişmek için belki binlerce kişi gece gündüz çalıştı. Şimdi hastalığın mekanizmalarını biliyoruz ama kimde hangi mekanizma bozuk onu bilmiyoruz. Onun da genetik açılımları ortaya çıkmaya başlıyor yavaş yavaş örneğin Kif5a geninde mutasyon varsa biliyoruz ki akson bozukluğundan hastalık gelişmiş VCP geninde bozukluk varsa biliyor ki ER stres yüzünden hastalık gelişmiş. 

Şimdi genleri hastalığa sebep olan mekanizmalarla eşlememiz ve her mekanizma ile ilgili ayrı ayrı ilaç bulmamız gerekiyor. Ve size bu gösterdiğim resim sadece omurilikteki motor nöron hücreleri için çizilmiş bir de bunun beyin kısmı var düşünün ne kadar karmaşık. Lütfen düşünün. Bu benim iki saat iki sene 10 sene labda olup da pat diye çözüm bulabileceğim bir şey değil. Bunun için bütün dünyada milyonlarca insan çalışıyor. ALS hastalarına da çok is düşüyor bu savaşta. Bu gelmiş geçmiş en karmaşık en zor hastalık. Ama dediğim gibi gelişmeler çok çok hızlı oluyor.

Hande Özdinler 

ALS hastalığında nörodejenerasyon teorileri

Figure 1: Proposed mechanisms underlying neurodegeneration in ALS

Many of these pathways are mechanisms of cell death common to a range of neurological disorders, although in the case of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), have been derived from studies undertaken predominantly using the SOD1 mouse model. Pathophysiological mechanisms involving more recent genetic discoveries, particularly the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion, have yet to be elucidated. Neurodegeneration in ALS might refl ect combinations of glutamate excitoxicity, generation of free radicals, mutant SOD1 enzymes, along with mitochondrial dysfunction and disruption of axonal transport processes through accumulation of neurofi lament intracellular aggregates. Mutations in several ALS-related genes are associated with the formation of intracellular aggregates, which appear harmful to neurons. Activation of microglia results in secretion of proinfl ammatory cytokines resulting in further toxicity. Failure of cytoplasmic mitochondria induces increased susceptibility to glutamate-mediated excitotoxicity, perturbations in motor neuronal energy production, and apoptosis. Mitochondrial dysfunction is associated with increased production of reactive oxygen species (ROS). Cytoplasmic aggregates of SOD1 might directly inhibit conductance of VDAC1, thereby reducing the supply of ADP to mitochondria for ATP generation. Δ ψ =mitochondrial membrane potential.
Kaynak
Controversies and priorities in amyotrophic lateral sclerosis
Lancet Neurol 2013; 12: 310–22

"ALS nin nedeni bulundu" haberi ile ilgili olarak

Geçenlerde oldukça heyecan yaratan "Amyotrofik Lateral Skleroz'un (ALS) nedeni bulundu" haberi ile ilgili olarak şahsi görüşümü paylaşmak isterim.

Ubiquitin, hücre içindeki artık, gereksiz proteinlerin temizliği ile ilgili bir işaretleyici proteindir. Denature olmuş proteinleri işaretleyerek proteazom adlı bir protein kompleksi tarafından hidrolize edilmelerini sağlar. Kabaca bir benzetme yaparsak; normalde Ubiquitin, hücre içindeki çöpleri işaretler. Bu yayında bahsi geçen ubiquilin 2 ise ubiquitin benzeri bir proteindir ve ubiquitinle işaretlenmiş proteinlerin parçalanmasını düzenler. Bu araştırmada, sağlıklı bir hücre içi temizliği olabilmesi için gerekli olan ubiquilin proteinlerinin hatalı üretildiği ve hücre temizliği yapılamadığı için hücre yaşam süresinin kısaldığı tespit edilmistir. Daha önceki çalışmalar, ALS gibi nörodejeneratif hastalıklarda  TDP 43 proteininin hücre içinde biriktiğini göstermişlerdi.

Bu çalışma, biliminsanları için yeni bir tedavi hedefi olabilir.


Makalenin aslını indirmek için buraya tıklayınız

ALS Motor Nöron Hastalığının Sebepleri Nelerdir?

ALS MNH, motor nöronların tedrici ve ilerleyici bir şekilde fonksiyonlarını kaybetmesiyle oluşur.    Motor nöron olarak adlandırılan sinir hücreleri, kas hücrelerine elektrik sinyaller gönderen hücrelerdir. Motor nöronlar beyinde ve omurilikte bulunur.

Motor nöronlar beyinden kaslara sinyal ilettiklerinde kaslar hareket eder. Motor nöronlar aynı zamanda yutma ve nefes alma gibi otomatik hareketlerimizi de sağlar.

Bilim adamları motor nöronların neden fonksiyonlarını yitirmeye başladığından emin değildirler. Aşağıdaki birbiri ile ilişkili birkaç faktörün neden olduğuna inanmaktadırlar.

Glutamat fazlası- Glutamat,  hücreden hücreye veri ileten bir kimyasal habercidir (nörotransmitter)  Bazı çalışmalar MNH hastalarının çok fazla glutamata sahip olduğunu gösterir. Anormal seviyede yüksek glutamat toksik olabilir ve iyi bir sinir işlevi için gerekli olan kimyasal haberleşmeyi bozabilir.

Hücre metabolizması- Her hücrede besinleri ve kimyasal bileşikleri hücreye getiren ve aynı zamanda atıkları götüren taşıma sistemleri vardır. Bilim adamları MNH`nin ilk aşamalarında, bu taşıma sistemlerinin bozulduğuna dair belirtiler olduğunu söyler; bu da bozuk sinir fonksiyonlarına yol açar.

Kümelenmeler- Motor nöron hastalarının motor nöronlarında normal dışı protein molekül yığınlarının biriktiği bulunmuştur. Bilim adamları bu kümelenmelerin motor nöronların normal fonksiyonlarını bozduğuna inanmaktadır.

Antioksidan Üretim Azlığı- Araştırmalar MNH hastalarının motor nöronlarının hücre aktivitelerinin doğal bir yan ürünü olarak ortaya çıkan serbest radikalleri nötralize edecek yeterli antioksidan üretmediğini gösterir. Oksijensiz radikaller hücrelerin ürettiği bir çeşit toksik atıktır- antioksidanlar bunları temizler.

Motor Nöron Mitokondrisi- Araştırmalar MNH hastalarında bulunan motor  nöron hücrelerindeki mitokondrilerin anormal olduğunu saptamıştır. Mitokondri,  hücrelerin normal fonksiyonlarını yapmaları için gerekli enerjiyi sağlar. Mitokondriler, hücrelerde enerji üretiminden sorumlu yapılardır.

Nörotrofik Etkiler- Bunlar sinir hücrelerinin büyümesi ve yenilenmesini sağlayan, genellikle protein olan moleküllerdir. MNH hastalarında nörotrofik faktörlerin doğru üretilmediği bulunmuştur, bu da motor nöronların hasara daha açık olmasına yol açar.

Glia Hücreleri-Bu hücreler nöronları sarar, onlara destek ve aralarında yalıtım sağlar. Bunlar aynı zamanda motor nöronlara besin sağlar ve hücreden hücreye veri iletir. Bazı durumlarda glia hücreleri ile ilgili problemler motor nöronları etkiler.