Amyotrofik lateral sklerozda 6.500 tam genom dizisinin yapısal varyasyon analizi

Amyotrofik lateral sklerozda 6.500 tam genom dizisinin yapısal varyasyon analizi

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), ağırlıklı olarak motor nöronların nörodejeneratif bir hastalığıdır. Hastalık uzuvların, gövdenin, diyaframın ve bulbar kasların ilerleyici zayıflığı ile karakterizedir ve tipik olarak 3 yıl içinde solunum yetmezliğinden ölüm meydana gelir. Kötü prognoza rağmen, hayatta kalma oranında önemli farklılıklar vardır ve ALS'li kişilerin %10'u ilk semptomlardan itibaren 8 yıldan fazla yaşar.

İnsanların yaklaşık %25'inde ilk semptom konuşma veya yutma güçlüğüdür ve geri kalanların neredeyse tamamında uzuv zayıflığıdır. Bununla birlikte, insanların yaklaşık %1 ila %2'si diyafragma zayıflığı ve erken solunum yetmezliği ile başlar. Daha büyük ALS riskine yatkınlık oluşturmadan belirli bir başlangıç ​​bölgesine yatkınlık sağlayan hiçbir gen varyantı bulunmamıştır. Örneğin, ALS'nin bir nedeni olan C9orf72 genindeki patolojik hekzanükleotit genişlemesi, bulbar başlangıç ​​riskini artırır. Solunumla başlayan ALS'nin ayrı bir alt grubu temsil etme olasılığı, erken diyafram tutulumuna rağmen, hastalık ilerlemesinin bazı durumlarda şaşırtıcı derecede yavaş olduğu gözlemiyle desteklenmektedir.

Amyotrofik lateral skleroz (ALS) riskine, %60'a varan kalıtsal  bir genetik katkı vardır. Hem Mendel hem de küçük etkili varyantlar tanımlanmıştır, ancak diğer koşullarla ortak olarak, bu tür varyantlar kalıtsallığın yalnızca çok az bir kısmını açıklar. Genomik yapısal varyasyon, açıklanamayan bu kalıtsallığın bir kısmını açıklayabilir. Bu nedenle, bir dizi 25 ALS genindeki yapısal varyasyon ile ALS riski ve fenotipi arasındaki ilişkiyi araştırdık. Beklendiği gibi, C9orf72 genindeki tekrar genişlemesi ALS ile ilişkili olarak tanımlandı. ALS ile ilişkili diğer iki yapısal varyant tanımlandı: VCP geninde inversiyon ve ERBB4 geninde insersiyon. Her üç varyant, hem artan ALS riski hem de spesifik fenotipik hastalık ekspresyon paternleri ile ilişkilendirildi. Solunumla başlayan ALS'si olan kişilerin %70'inden fazlası, genel popülasyonun %25'ine kıyasla ERBB4 eklenmesini barındırmaktadır, bu da solunumla başlayan ALS'nin ayrı bir genetik alt tip olabileceğini düşündürmektedir.

https://www.nature.com/articles/s41525-021-00267-9

Project MinE veri bankası kullanıma açıldı

Project MinE ALS'de geniş ölçekli tam genom dizilemesi veri bankası: Araştırmacılara ve kamuya açık  bir veri bankası.

Proje MinE'nin amacı, ALS'nin patofizyolojisini aydınlatmaktır.

Tüm genom dizisi en az 15.000 ALS hastası ve 30X kapsama alanında 7.500 kontrol olgusundan oluşur.

Burada, yeni ve hala büyüyen 4,366 ALS vakası ve 1.832 eşleştirilmiş kontrol setinde analiz edilen genetik varyasyon hakkında detaylı bilgi veren, benzersiz ve sezgisel one-stop (tek duraklı) , açık erişimli bir sunucu olan Project MinE veri tarayıcısını (databrowser.projectmine.com ) sunuyoruz.

Görsel bileşenleri ve etkileşimli tasarımı sayesinde, tarayıcı özellikle biyoistatistik altyapısı olmayanlar için bir kaynak olmayı hedefliyor ve Klinisyenlerin ve klinik öncesi araştırmacıların Project MinE verilerini kendi araştırmalarına entegre etmelerini sağlıyor. Tarayıcı, kullanıcıların bir transkript sorgulamasına ve hemen analitik uzmanlık ve dağınık kaynaklara ziyaretler gerektiren ayrıntılı (meta) veriler, ek açıklamalar ve ilişkilendirme istatistiklerinin benzersiz bir kombinasyonuna erişmesine izin verir.

The Project MinE databrowser: bringing large-scale whole-genome sequencing in ALS to researchers and the public.
July 2018
DOI: 10.1101/377911

Buz kovasından NEK1 geni çıktı

Biliyorsunuz 2014 yılında dünyada "Ice Bucket Challenge" kampanyası ile ALS hastalığı hakkında büyük bir farkındalık oluştu. 2014 Ağustos ayında başlayan ve dünyada fırtına gibi esen buz kovası etkinliğinde ALS dernekleri, araştırma laboratuvlaarı, kar amacı gütmeyen kurumlara eşi görülmemiş bağışlar yapıldı.
Türkiye'de ALS hastalarına hizmet etmek için 2001 yılında Sedat Balkanlı, İsmail Gökçek ve hasta yakınları tarafından kurulan ALS-MNH Derneğimiz de bağış kampanyası sırasında 400.000 $ civarında bağış aldı. Tüm bağış yapan hayırseverlere bir kez daha teşekkür ederiz.
Dünyada dikkati çeken miktarda bağış toplayan kurumlar aşağıdaki sıralamada görülüyor:
$ 125.000.000 ALSA
£ 3,000,000 MND Association, England
€ 1,000,000 Irish Motor Neurone Disease Assoc.
$ 640.000 MND Scotland,
$ 1.793.588 MND Australia,
$ 3,000,000 ALS TDI
$ 400.000 ALS MNH Derneği
$120,000 İsrail ALS Derneği Israls

Türkiye’de toplanan bağışlarla ALS-MNH Derneği  yaklaşık 8000 hastaya Sgk kapsamında olmayan tıbbi cihaz ve malzeme sağlamaya çalışıyor. Ne yazık ki araştırma geliştirme için elde kaynak kalmıyor. Hatırlarsanız buz kovası kampanyası sırasında olayı küçük gören, dalga geçen, magazin haberleri yapalar da olmuştu.

Amerika ALS derneği ALSA, toplanan bağışların büyük kısmını ilaç araştırma geliştirme için ayırdı. Project Mine projesine büyük yatırım yaptı. Project MinE’ın amacı binlerce DNA profilini sistematik olarak inceleyerek ALS ile ilgili olabilecek farklı genetik mutasyonları araştırmaktır. Bu kayda değer sonuçlara ulaşmak adına “genetik bilgiyi kazma” asıl anlamıyla “maden çıkarma”, Project MinE’ın içindeki “mine (maden)” sözcüğünün kaynağıdır.

25 Haziran 2016 tarihli ALSA açıklamasına göre, araştırmacılar en yaygın genler arasında yer alan NEK1 adında yeni bir gen tespit ettiklerini duyurdular.

ALS vakalarının yüzde 10 ailesel olduğunu biliyoruz.  ALS vakalarının diğer yüzde 90 sporadik, ya da bir aile öyküsü olmayan hastalardır. ALS vakalarının çok daha büyük bir yüzdesinde genetik faktörlerin doğrudan veya dolaylı olarak katkıda  bulunduğu düşünülmektedir.  NEK1  Geni, hem sporadik  hem de ailevi  ALS  hastalarında mevcuttur -  Bulunan bu ortak gen, bilim adamlarına ilaç gelişimi için heyecan verici yeni bir hedef veriyor.

Türkiye Suna and Inan Kıraç Foundation, Neurodegeneration Research Laboratory, Boğaziçi University & ALS/MNH Derneği de Project Mine araştırma ortağıdır.

https://www.projectmine.com/country/turkey/
Project Mine hakkında daha fazla bilgi için:
https://www.als.org.tr/dernegimiz-project-mine-proje-ortagi-oldu

Project MinE

ALS-MNH Derneği ve Suna & İnan Kıraç Vakfı - Boğaziçi Nörodejenerasyon Araştırma Laboratuvarı, Project Mine'ın proje ortağı oldu!
12 ülkenin destek verdiği Project Mine projesi kapsamında 15.000 ALS hastası ile 7.500 sağlıklı kişinin DNA analizi yapılarak, ALS hastalığına neden olan hatalı genleri bulmak ve tedavi yöntemi geliştirmek amaçlanıyor.
Bu önemli projeye Türkiye sayfası üzerinden bağış yaparak destek olabilirsiniz: http://www.projectmine.com/country/turkey/



Project MinE 
SIK SORULAN SORULAR

1.Bu girişimin adı neden Project MinE? (Mine=maden Project=Proje)

Project MinE’ın amacı binlerce DNA profilini sistematik olarak kazarak ALS ile ilgili olabilecek farklı genetik mutasyonları araştırmaktır. Bu kayda değer sonuçlara ulaşmak adına “genetik bilgiyi kazma” asıl anlamıyla “maden çıkarma”, Project MinE’ın içindeki “mine (maden)” sözcüğünün kaynağıdır.

2.DNA Nedir? Kromozom nedir?

DNA veya deoksiribonükleik asit, canlı organizmalarda şifrelenmiş tüm kalıtımsal özellikleri taşıyan yapılardır. Vücut hücrelerinin tümünün özünde DNA Vardır. Bir DNA molekülü iki adet birbirine dolanmış uzun moleküler yapı bloğundan oluşur. Zincirlerin bir tanesindeki yapı bloğu diğer zincirdeki denk blokla bağlıdır. Dört çeşit yapı bloğu vardır, bunlar:  A (Adenin), T (Timin), C (Sitozin) ve G (Guanin)’ dir. Örneğin; DNA zincirindeki yapı bloklarından birinin görünümü şöyle olabilir: AGGCTTATAAGGCCA.

Bu DNA molekülleri düzenli bir biçimde kıvrılmış ve sarılmış, uzun DNA zincirleri sağlayan proteinler tarafından çevrilidir. DNA molekülleri ve çevreleyen proteinler kromozom olarak bilinen şekilleri alırlar. Her bir insan hücresi çekirdeğinde 23 çifte ayrılmış 46 kromozom vardır. Her bir çift biri anneden biri babadan kalıtımsal olarak geçen iki kromozom bulundurur. Herhangi bir kalıtımsal özellik gen olarak tanımlanan DNA’nın çok küçük bir parçası içinde saklanır. Yaşayan bir organizmadaki bütün bu genetik bilgiler dizgisi genom olarak adlandırılır.

Her insanın varoluşunda bu DNA’nın büyük bir kısmı tamamıyla aynı olsa da, bazı eşsiz farklılıklar vardır. Bunun büyük orandaki karşılığını göz rengi, saç rengi, boy gibi fiziksel özelliklerde görebilirsiniz. Belli hastalıklar içinde, bu hastalıkların gelişimine olan eğilim DNA’da saptanır, bu durum da hastalıkları “kalıtımsal” yapar. Ayrıca, mutasyon olarak bilinen ve DNA’da ortaya çıkan bazı ani değişimler çeşitli hastalıklara neden olurlar. 

Bizim araştırdığımız şey de bir ALS hastasındaki genetik farklılık ve mutasyonları bulmak ve böylece hangi genin hastalığın ortaya çıkmasında rol oynadığı üzerine daha iyi bir anlayış geliştirmektir.

3.DNA profili nedir?

DNA profili, belli bir organizmanın eşsiz DNA karakteristiğinin tam tanımıdır. Haritalandırılabilir ve genom dizilim tekniklerinin yardımıyla okunabilir. Bir bireyin tam DNA kodu, kan örneğinden çıkarılabilir. Project MinE, özenle seçilmiş kontrol grupları ile ALS hastalarının DNA profillerini karşılaştırarak ALS’yi tetikleyen genetik farklılık ve mutasyonları tespit etmeyi amaçlamaktadır.

4. Tam genom dizilimi nedir?

Tam genom dizilimi, canlı bir organizmanın DNA kodlarını haritalamaya ve okumaya yarayan, laboratuarlarda kullanılan bir tekniktir. Bu işlemin çıktısı, o organizmanın tüm DNA profilidir. Tek başlarına bu profiller çok fazla kayda değer klinik bilgi sağlamazlar. ALS’yi tetiklemeye katkısı olan genetik farklılık ve mutasyonların daha iyi anlaşılabilmesi için bu profiller kontrol grupları ile karşılaştırılmalıdır.

5.Neden ALS hastalarına ait 15.000 profile ihtiyacımız var?

Bildiğimiz gibi, ALS’nin gelişiminde çoklu genetik faktörler etkilidir ve çoğu zaman bu kompleks genetik faktörlerin bir araya gelmesi birilerinin hasta olmasına yol açar. Ayrıca şunu da biliyoruz ki bu genetik mutasyonların sağlıklı bireylerde de meydana çıkması mümkündür ve ALS’ye yol açmaz. Bu karmaşıklıktan dolayı olabildiğince çok ALS hastasından ve kontrol grubundan DNA profilini karşılaştırmak bizim için elzemdir. Bu, bir bireyde ALS hastalığı üzerinde güçlü etkisi olan genetik farklılık ve mutasyon kombinasyonlarının daha iyi anlaşılmasını sağlar. Ne kadar çok profil üzerinde çalışılırsa, araştırmamızın sonuçları o kadar güvenilir olacaktır.

6.Tüm bu DNA profilleri Project MinE’a nereden gelecek?

Project MinE’ın ihtiyaç duyduğu 15.000 ALS’li hasta DNA’sı yalnızca Hollanda’dan değil, tüm dünyadan sağlanacaktır. ALS Tedavisi Avrupa Ağı yoluyla Hollanda ALS Merkezi ile dayanışmacı işbirliği için Avrupa’da başı çeken ALS merkezlerine de teşekkür eder. Bunun yanında Project MinE daha da geliştirilebilir ve hizmet sahası da genişletilebilir.

7.Hollanda ALS Merkezi nedir?

Hollanda ALS Merkezi Utrecht Üniversitesi Sağlık Merkezi içerisinde yer alır. ALS Merkezi’nin amaçları; tanıyı hızlandırmak, ALS hastalarının talep ettiği bakım ve tedavinin kalitesini geliştirmek, ALS’nin sebepleri ve tedavisi ile ilgili çalışmaları başlatmak, desteklemek ve kolaylaştırmaktır. Merkeze Profesör Leonard van den Berg tarafından başkanlık edilmekte ve Avrupa ile dünyanın geri kalanındaki birçok ALS Merkezi’yle yakın çalışmalar içerisinde bulunulmaktadır.

8.Hollanda ALS Vakfı nedir?

Hollanda ALS Vakfı’nın misyonu; ALS hastalarının hayatlarını daha yaşanabilir hale getirmeye yardım etme yanında ALS’nin sebebinin araştırılması ve gelecekte önünde sonunda bir tedavi bulunmasına katkı sağlamaktır. Bunu, çoğunluğu Hollanda ALS Merkezi tarafından gerçekleştirilen ALS araştırmalarına fon bulma kampanyaları koordine ederek ve fon akışını kolaylaştırarak yürütür. Vakıf, Merkez Yardım Toplama Merkezi (Centraal Bureau Fondsenwerving) mührü taşır ve ayrıca Felemenk Vergi Kurumu (Belastingdienst) tarafından kamu yararına çalışan dernek olarak tescillidir.

9.Ben ALS hastasıyım. Bağış dışında, Project MinE’ın içinde nasıl yer alabilirim?

Project MinE tarafından üstlenilen araştırmada, genetik materyal, hem ALS hastaları hem de kontrol grubu tarafından verilen kan örneklerinden elde edilecektir. Eğer Hollanda’da oturuyorsanız, bu genetik materyaliniz PAN araştırması dahil birçok başka çalışma için de faydalı olacaktır. Eğer ilgileniyorsanız, şu site yoluyla kayıt olabilirsiniz: www.alsonderzoek.nl

Hollanda dışındakiler, doktorunuzla ya da bölgesel bir ALS merkeziyle iletişime geçip lokal bir ALS araştırmasında nasıl yer alacağınızı sormanızı tavsiye ederiz. Eğer bölgesel ALS merkeziniz henüz Project MinE’a dahil olmadıysa onları Hollanda ALS merkezi ile iletişim kurmaya teşvik edin.

10.Ben ALS hastası değilim. Bir kampanya başlatmak ya da bağış yapmak dışında benim için Project MinE’a dahil olmanın en iyi yolu nedir?

Bu çalışma için hem ALS hastalarından hem de kontrol gruplarından alınmış kan örnekleri kullanılacak. Bu karşılaştırmalı analizin kalite garantisinin sağlanabilmesi için kontrol grupları bazı kriterleri yerine getirmelidir.