Deney Tasarımı ve Sonuçları
2016'da, 12 katılımcı üzerinde yapılan ön preliminary, olumlu faz 1/2 güvenlik verilerini gösteren ilk hakemli yayın çıktı; bunu, ABD'deki üç klinik merkezde 14 katılımcıyla yapılan küçük bir faz 2a klinik çalışması izledi.
48 ALS hastasını (36 tedavi gören ve 12 plasebo alan) kapsayan daha büyük bir faz 2 klinik çalışma verisi, Aralık 2019'da Neurology dergisinde "MSC-NTF hücrelerinin tek dozluk nakli güvenlidir ve erken dönemde umut verici etkinlik belirtileri göstermiştir" başlığıyla yayınlanmıştır.
2017 yılında Amerika Birleşik Devletleri'ndeki altı merkezde NurOwn'un birden fazla dozunu test eden bir Faz 3 klinik çalışması başlatıldı. Çalışma çift kördü; yani ne araştırmacılar ne de katılımcılar aktif tedavi mi yoksa plasebo mu aldıklarını bilmiyorlardı. Birincil ölçümler, NurOwn'un tekrarlanan intratekal enjeksiyonlarının güvenliğini ve NurOwn'un ALSFRS-R adı verilen bir ölçek kullanılarak ALS/MND'nin ilerlemesini yavaşlatma yeteneğini incelemekti. NurOwn ile tedavi edilen kök hücrelerin amaçlanan biyolojik etkiyi sağlayıp sağlamadığını belirlemek için, beyin omurilik sıvısında nörotrofik faktörler (artırılmış seviyeler hedeflenerek) ve nörodejeneratif/nöroinflamatuar faktörler (azaltılmış seviyeler hedeflenerek) dahil olmak üzere biyobelirteçler ölçüldü.
17 Kasım 2020'de, faz 3 klinik çalışmasının ilk verilerini açıklayan bir basın bülteni yayınlandı . Çalışma, özellikle ALSFRS-R kullanılarak yapılan hastalık ilerlemesinin birincil ölçümünde, bildirilen verilerin hiçbirinde istatistiksel olarak anlamlı bir sonuca ulaşamadı. Basın bülteninde, erken evre hastalığı olanların önceden belirlenmiş bir alt grubunun ALS ilerlemesinde klinik olarak anlamlı bir yavaşlama gösterdiği vurgulandı, ancak bu sonuçlar da istatistiksel olarak anlamlı değildi. Ayrıca, NurOwn tedavisinin plasebo grubuna kıyasla nörotrofik biyobelirteçlerde artışa ve nörodejeneratif ve nöroinflamatuar biyobelirteçlerde azalmaya yol açtığı bildirildi; bu da çalışmanın ulaşmayı umduğu sonuçlarla uyumludur.
10 Aralık 2021'de NurOwn faz 3 verileri, " Amyotrofik Lateral Sklerozda Yüksek Düzeyde Nörotrofik Faktör Salgılamaya Yönelik Mezenkimal Kök Hücrelerin Rastgele Plasebo Kontrollü Faz 3 Çalışması " başlıklı makaleyle Muscle & Nerve dergisinde yayınlandı. Tartışmanın başında özetlendiği gibi, "Bu Faz 3, plasebo kontrollü, rastgele çalışmanın birincil ve ikincil etkinlik uç noktaları istatistiksel olarak anlamlı değildi; ancak çalışma, çalışma tasarımı ve gelecekteki klinik çalışmalarda kullanılmak üzere potansiyel tedavi yanıtı biyobelirteçleri hakkında önemli bilgiler sağladı."
Özetle, önceden belirlenmiş analizlerin hiçbiri NurOwn'un plaseboya göre anlamlı bir fayda sağladığını göstermedi. ALS topluluğu arasında bu verilerden en sık tartışılan karşılaştırma, başlangıçta 35'ten yüksek ALSFRS-R puanına sahip önceden belirlenmiş bir alt gruptaki yanıt verenlerin ölçümüyle ilgili olup, 26 kişiden 9'unun NurOwn'da yanıt kriterlerini karşıladığını, 32 kişiden 5'inin ise plaseboya yanıt verdiğini göstermiştir. Bu, NurOwn lehine bir eğilim gösterse de, karşılaştırma istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,29) ve sadece dört kişilik bir fark söz konusudur; bu da NurOwn grubundaki yanıtın tedaviden mi yoksa plasebo grubundaki beş kişinin yaşadığı etkilerden mi kaynaklandığını bilmenin bir yolu olmadığını göstermektedir. Dikkat çekici olan, bu önceden belirlenmiş alt grubun burada çevrimiçi olarak yayınlanan çalışma protokolünde belirtilmemiş olmasıdır .
Sonradan yapılan analizler, NurOwn'un bir miktar etkililiğe sahip olabileceğini gösteren eğilimleri ortaya koymaktadır; bu da bu çalışmadan elde edilen bilgiler kullanılarak yapılacak bir takip klinik çalışmasının faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Bu tür sonradan yapılan analizler, özellikle "keşifsel etkililik uç noktalarının test edilmesinde çoklu karşılaştırmalar için herhangi bir düzeltme yapılmadığı" durumlarda, genellikle fayda kanıtı olarak değil, daha ileri çalışmalara bilgi sağlamak amacıyla kullanılır. Bu, klinik gelişimde iyi bir uygulama olarak sektörde yaygın olarak kabul görmektedir, çünkü sonradan yapılan analizlerden çıkarılan sonuçlar yanıltıcı olabilir.
NurOwn, VEGF gibi nörotrofik faktörlerde beklenen önemli artışı ve MCP-1 gibi nöroinflamatuar belirteçlerde azalmayı gösterdi, ancak NfL seviyelerini önemli ölçüde değiştirmedi. Bu biyobelirteç sonuçları, NurOwn'un istenen biyolojik etkiyi bir ölçüde sağladığını göstermektedir. Bu biyobelirteçlerin hiçbiri henüz klinik etki göstergesi olarak doğrulanmamış veya kabul edilmemiştir ve nöronal sağlık göstergesi olarak daha geniş kabul görmeye en yakın belirteç olan NfL, NurOwn tarafından plaseboya göre önemli ölçüde azaltılmamıştır. NfL'de azalmaya yönelik bir eğilim, başka bir denemenin değerine dair bazı destekleyici kanıtlar sağlamaktadır.
Son olarak, faz 3 klinik çalışmasına katılan bir dizi kişi olumlu deneyimlerini kamuoyuyla paylaştı. NurOwn ile tedavi edilen bireylerin sayısında, plasebo ile tedavi edilenlere kıyasla hastalık ilerlemesinin seyrinde radikal bir değişiklik olduğunu gösteren net bir veri bulunmadığı için, bunun NurOwn'un etkisine atfedilip atfedilemeyeceğini bilmek mümkün değildir. Ayrıca, ALSFRS-R eğiminde %100'den fazla iyileşme gösteren bireylere ilişkin yayınlanmış ikincil bir sonlanım noktası, hem NurOwn hem de plasebo ile tedavi edilen gruplarda 13 bireyi ortaya koymuştur; bunlardan 7'si, başlangıç ALSFRS-R değeri >35 olan NurOwn grubundaki 9 bireyden ve 5'i de plasebo grubundaki 5 bireyden oluşmaktadır.
Ayrıca, NurOwn'un Genişletilmiş Erişim veya Hastane Muafiyeti programlarındaki deneyimlere katkısını belirlemek de mümkün değildir; ancak bu programlardan elde edilen veriler toplandığında, BrainStorm'un gelecekteki herhangi bir deneme için izlenecek yolu belirlemesine yardımcı olmak açısından değerli olabilir.
BrainStorm, 9 Eylül 2022'de NurOwn için bir BLA başvurusunda bulundu ve 8 Kasım 2022'de FDA'dan Başvuru Reddi (RTF) mektubu aldı. FDA ile yapılan bir A Tipi toplantı ve sonrasındaki görüşmelerin ardından BrainStorm, CBER'in FDA'nın "İtiraz Üzerine Başvuru" prosedürünü kullanmasını talep etti. 27 Eylül 2023'te bir Danışma Komitesi (AdComm) toplantısı ve ardından 8 Aralık 2023'e kadar karar için bir PDUFA verisi planlandı. AdComm sırasında, komite ezici çoğunlukla olumsuz oy kullandı; 17 üye hayır, 1 üye ise "Sunulan veriler, hafif ila orta dereceli ALS tedavisinde etkililiğe dair önemli kanıtlar gösteriyor mu?" sorusuna evet oyu verdi. Bir üye çekimser kaldı.
Toplantının ardından, 18 Ekim'de Brainstorm, NurOwn için Biyolojik Ürün Lisans Başvurusunu (BLA) geri çektiğini duyurdu. BLA'yı geri çekme kararı FDA ile koordineli olarak alındı ve FDA tarafından herhangi bir sakınca olmaksızın geri çekme olarak değerlendirildi.
24 Ekim'de Brainstorm, amyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisi için NurOwn®'un hızlandırılmış gelişimini sağlamak amacıyla stratejik bir yeniden yapılanma duyurdu. Bu yeniden yapılanma; 1) şirketin ALS'de NurOwn için çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 3b ABD klinik çalışması yürütme planlarını ve açık etiketli bir uzatma çalışmasını desteklemek; ve 2) NurOwn'un Faz 3 klinik çalışmasından elde edilen verileri (biyomarkerlar, uzun vadeli güvenlik ve sağkalım) ve Genişletilmiş Erişim Programı'nı yayınlamaya devam ederek NurOwn verileri konusunda şeffaflık sağlamak ve ALS ilaç geliştirme sürecini ilerletmek amacıyla tasarlanmıştır. Çalışma tasarımı ve FDA ile yapılacak sonraki toplantıya hazırlık olarak BrainStorm, NurOwn'u en iyi tanıyan NurOwn Baş Araştırmacıları, bağımsız ALS uzmanlarından oluşan ek bir panel ve bir hasta danışma grubu ile istişarelerde bulunmaktadır.
Özet
Bilimsel Danışma Konseyi (SAC), şu anda NurOwn'un ALS hastalarına herhangi bir fayda sağladığı sonucuna varmak için yeterli kanıt bulunmadığını belirtmektedir.
SAC, Nurown'un MND/ALS hastalarında klinik faydasını göstermek için daha kesin bir Faz 3 çalışmasının yapılması ihtiyacını desteklemektedir.
Uluslararası ALS/MND Dernekleri İttifakı
Nisan 2026