ALS hastalığında biyomarker çalışması

Astrosit kaynaklı ekstraselüler vezikül fosforile edilmiş TDP-43, amiyotrofik lateral skleroz için kan bazlı bir biyobelirteç olarak kullanılabilir.

• Astrosit kaynaklı hücre dışı vezikülleri (ADEV'ler) ALS biyobelirteçleri olarak tanıtır
• Plazma ve tam kanda ADEV'ler için CD81 normalizasyonunu doğrular.
• Plazma ADEV pTDP-43/CD81 oranı, tanısal bir biyobelirteç olarak ADEV TDP-43'ten daha iyi performans göstermektedir.
• Astrosit EV biyolojisini, ölçeklenebilir, ELISA tabanlı bir biyobelirteç hattına bağlar.

Bu çalışma, ALS tanısı için kan bazlı bir biyobelirteç olarak astrosit kaynaklı hücre dışı vezikül (ADEV) içindeki fosforile TDP-43’ü (pTDP-43) incelemektedir 

Önemli Bulgular:

Plazma ADEV pTDP-43/CD81 oranı, ortalama AUC değeri 0,89 (%95 CI: 0,75–0,99), %87 duyarlılık ve %89 özgüllük ile en iyi tanısal performansı sergilemiştir 

pTDP-43, bir biyobelirteç olarak toplam TDP-43’ten daha iyi performans göstermiş ve bu da ALS patolojisindeki rolünü yansıtmaktadır 

ADEV’ler, doğrulanmış CD81 normalizasyonu ile doğrudan immünopresipitasyon kullanılarak başarıyla izole edildi ve zenginleştirildi 

Klinik Önemi: Bulgular, ADEV’lerdeki pTDP-43’ün ALS tanısı, hasta sınıflandırması ve TDP-43’ü hedef alan klinik çalışmalar için umut verici, minimal invaziv bir biyobelirteç olduğunu desteklemektedir 6. Bununla birlikte, hastalığa benzeyen durumlardaki özgüllüğün daha fazla araştırılması gerekmektedir 

5. Sonuçlar

Özetle, tam kandan ve plazmadan izole edilen ADEV’lerde ölçülen pTDP-43/CD81 oranı ve pTDP-43, ALS vakalarını sağlıklı kontrol grubundan (HC) en güçlü şekilde ayırt etmiştir; bunu, daha ılımlı bir ayırt edici yetenek sergileyen TDP-43/CD81 oranı izlemiştir. Hastalığa özgü özelliklerin, özellikle ALS'ye benzeyen bozukluklar ve diğer nörodejeneratif hastalıklar açısından daha fazla araştırılması gerekmekle birlikte, TDP-43 temelli ADEV biyobelirteçleri, ALS'nin zamanında teşhisini kolaylaştırabilecek, hasta sınıflandırmasını iyileştirebilecek ve TDP-43'ü hedef alan klinik çalışmalardaki değerlendirmeleri destekleyebilecek, umut verici, minimal invaziv ve potansiyel olarak ölçeklenebilir biyobelirteç adaylarıdır.

Kaynak 

Kandaki toksik protein düzeylerinin ölçülmesi, ALS teşhisine yardımcı olabilir

Multisite Anodal Direct Current Stimulation Preserves Motor Function and Modulates Key Cellular Pathways in TDP-43 and SOD1 Mouse Models of Amyotrophic Lateral Sclerosis

https://www.neuromodulationjournal.org/article/S1094-7159(26)01349-8/abstract

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), üst ve alt motor nöronların dejenerasyonu ve normal motor ağ uyarılabilirliğinin bozulması ile karakterize ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Bu çalışma, çoklu bölge doğru akım stimülasyonunun (DCS) ALS'nin deneysel bir modelinde spinal motor devre uyarılabilirliğini modüle edip edemeyeceğini belirlemeyi ve motor yol fonksiyonunu korumak için bir nöromodülasyon yaklaşımı olarak potansiyelini değerlendirmeyi amaçlamıştır.

Malzemeler ve Yöntemler

İlk elektrofizyolojik deneyde, kortikospinal uyarımlı kas kasılmaları, farklı çoklu bölge spinal elektrot konfigürasyonlarının kortikospinal çıktı üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için bir kuvvet-yer değiştirme transdüseri kullanılarak kaydedildi. Daha sonra, iki ALS fare modeli olan SOD1-G93A ve TDP-43 A315T'ye tekrarlanan in vivo çoklu bölge anodal DCS uygulandı. Motor fonksiyonu, beş farklı zaman noktasında ızgara üzerinde yürüme, arka bacak kavrama gücü ve telde asılı kalma testleri kullanılarak değerlendirildi. TDP-43 A315T modelinde, motor nöron soma boyutu kolin asetiltransferaz immün boyama kullanılarak nicelendirilirken, ısı şok proteini 70 (HSP70) ekspresyonu ve TDP-43/fosforile TDP-43 (p-TDP-43) agregasyonu western blot ve konfokal görüntüleme kullanılarak değerlendirildi.

Sonuçlar

Çoklu bölge DCS, test edilen t  m elektrot konfigürasyonları arasında kortikospinal kaynaklı kas kasılmalarının en güçlü şekilde baskılanmasını sağladı ve bu da omurilik uyarılabilirliğinin güçlü bir şekilde modüle edildiğini gösterdi. SOD1-G93A farelerinde, tekrarlanan stimülasyon, tüm davranışsal testlerde motor performansı korudu ve en belirgin farklılıklar, uyarılmamış kontrollere kıyasla hastalığın daha sonraki aşamalarında ortaya çıktı. TDP-43 A315T farelerinde, stimülasyon, son test noktasında motor performansın iyileşmesi, motor nöron soma boyutunun korunması, HSP70 ekspresyonunun artması ve sitoplazmik TDP-43 ve patolojik p-TDP-43 agregatlarının hem sayısında hem de boyutunda önemli azalmalara yol açtı; bu da gelişmiş proteostatik kapasite ve patolojik protein temizliği ile tutarlıydı.

Yorum

Çoklu bölge anodal DCS, ALS'nin mekanistik olarak farklı iki fare modelinde omurilik uyarılabilirliğini etkili bir şekilde düzenler ve motor fonksiyonu korur. TDP-43 A315T modelinde, bu fonksiyonel faydalar, motor nöron yapısının korunması ve protein homeostazının iyileşmesiyle tutarlı moleküler değişikliklerle birlikte görülür. Bu bulgular, çoklu bölge DCS'yi, hastalıkla ilgili mekanizmaları etkilemek ve ALS'de fonksiyonel gerilemeyi yavaşlatmak için umut vadeden bir nöromodülasyon stratejisi olarak desteklemektedir.

KAYNAK