Kandaki toksik protein düzeylerinin ölçülmesi, ALS teşhisine yardımcı olabilir

Multisite Anodal Direct Current Stimulation Preserves Motor Function and Modulates Key Cellular Pathways in TDP-43 and SOD1 Mouse Models of Amyotrophic Lateral Sclerosis

https://www.neuromodulationjournal.org/article/S1094-7159(26)01349-8/abstract

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), üst ve alt motor nöronların dejenerasyonu ve normal motor ağ uyarılabilirliğinin bozulması ile karakterize ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Bu çalışma, çoklu bölge doğru akım stimülasyonunun (DCS) ALS'nin deneysel bir modelinde spinal motor devre uyarılabilirliğini modüle edip edemeyeceğini belirlemeyi ve motor yol fonksiyonunu korumak için bir nöromodülasyon yaklaşımı olarak potansiyelini değerlendirmeyi amaçlamıştır.

Malzemeler ve Yöntemler

İlk elektrofizyolojik deneyde, kortikospinal uyarımlı kas kasılmaları, farklı çoklu bölge spinal elektrot konfigürasyonlarının kortikospinal çıktı üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için bir kuvvet-yer değiştirme transdüseri kullanılarak kaydedildi. Daha sonra, iki ALS fare modeli olan SOD1-G93A ve TDP-43 A315T'ye tekrarlanan in vivo çoklu bölge anodal DCS uygulandı. Motor fonksiyonu, beş farklı zaman noktasında ızgara üzerinde yürüme, arka bacak kavrama gücü ve telde asılı kalma testleri kullanılarak değerlendirildi. TDP-43 A315T modelinde, motor nöron soma boyutu kolin asetiltransferaz immün boyama kullanılarak nicelendirilirken, ısı şok proteini 70 (HSP70) ekspresyonu ve TDP-43/fosforile TDP-43 (p-TDP-43) agregasyonu western blot ve konfokal görüntüleme kullanılarak değerlendirildi.

Sonuçlar

Çoklu bölge DCS, test edilen t  m elektrot konfigürasyonları arasında kortikospinal kaynaklı kas kasılmalarının en güçlü şekilde baskılanmasını sağladı ve bu da omurilik uyarılabilirliğinin güçlü bir şekilde modüle edildiğini gösterdi. SOD1-G93A farelerinde, tekrarlanan stimülasyon, tüm davranışsal testlerde motor performansı korudu ve en belirgin farklılıklar, uyarılmamış kontrollere kıyasla hastalığın daha sonraki aşamalarında ortaya çıktı. TDP-43 A315T farelerinde, stimülasyon, son test noktasında motor performansın iyileşmesi, motor nöron soma boyutunun korunması, HSP70 ekspresyonunun artması ve sitoplazmik TDP-43 ve patolojik p-TDP-43 agregatlarının hem sayısında hem de boyutunda önemli azalmalara yol açtı; bu da gelişmiş proteostatik kapasite ve patolojik protein temizliği ile tutarlıydı.

Yorum

Çoklu bölge anodal DCS, ALS'nin mekanistik olarak farklı iki fare modelinde omurilik uyarılabilirliğini etkili bir şekilde düzenler ve motor fonksiyonu korur. TDP-43 A315T modelinde, bu fonksiyonel faydalar, motor nöron yapısının korunması ve protein homeostazının iyileşmesiyle tutarlı moleküler değişikliklerle birlikte görülür. Bu bulgular, çoklu bölge DCS'yi, hastalıkla ilgili mekanizmaları etkilemek ve ALS'de fonksiyonel gerilemeyi yavaşlatmak için umut vadeden bir nöromodülasyon stratejisi olarak desteklemektedir.

KAYNAK 

TDP-43 nedir?

ALS vakalarının %97’sinde çarpıcı bir biyolojik ipucu ortak olarak görülür: TDP-43 adlı bir protein, hücre çekirdeği içindeki normal yerleşim yerinden ayrılıp sitoplazmada kümelenir.

Bunun neden olduğu hâlâ bilinmemektedir, ancak genetik ve genetik olmayan neredeyse tüm ALS türlerinde görülen bu tutarlılık, onu günümüz ALS araştırmalarının en önemli konularından biri haline getirmektedir. Target ALS, temel biyolojiden terapötik hedeflere ve bir gün yeni tedavilerin işe yarayıp yaramadığını izlemeye yardımcı olabilecek biyobelirteçlere kadar, TDP-43 araştırmalarının tüm yelpazesindeki çalışmaları desteklemektedir.

Araştırmacıların neden bu proteine bu kadar odaklandığını anlamak ister misiniz? 

TDP-43: Nedir ve ALS'de Neden Önemlidir?

TDP-43, vücuttaki hücrelerde bulunan ve ALS araştırmalarının önemli bir odak noktası haline gelen bir proteindir. Normalde hücrenin genetik materyalini barındıran kısmı olan çekirdekte bulunur. Hücrelerin işlev görmesi için ihtiyaç duyduğu genetik talimatları yönetmek üzere normalde çekirdek ve sitoplazma arasında hareket eder.

ALS vakalarının neredeyse %97'sinde, TDP-43 çekirdeği terk eder ve sitoplazmada anormal bir şekilde kümelenmiş halde kalır; bu da onu, bilim insanlarının hastalıktan etkilenen hücrelerin içinde neler olup bittiğini anlamaları için sahip oldukları en tutarlı biyolojik ipuçlarından biri haline getirir. 

ALS hastalığında TDP-43'e ne olur?

ALS vakalarının çoğunda, TDP-43 çekirdekten çıkarak sitoplazmada (hücre içindeki çekirdeği çevreleyen bölge) anormal kümeler halinde yer değiştirir. 

Bu durum, araştırmacıların anlamaya çalıştığı iki soruna yol açıyor. TDP-43 çekirdekten ayrıldığında, orada normal işlevlerini artık yerine getiremiyor. Aynı zamanda, anormal TDP-43 sitoplazmada birikerek toksik olabilen ve/veya motor nöronların işlev görmesi ve hayatta kalması için ihtiyaç duyduğu süreçlerin bozulmasına yol açabilen kümeler oluşturuyor. 

ALS araştırmalarında TDP-43 neden önemlidir?

ALS'nin tek bir nedeni yoktur. Farklı genetik ve biyolojik faktörler hastalığa katkıda bulunabilir, ancak TDP-43 anormallikleri hem genetik olmayan hem de genetik formlarda neredeyse hepsinde görülür. 

Bu tutarlılık, farklı kökenlerine rağmen ALS'nin farklı formlarının bazı temel biyolojik özellikleri paylaştığını düşündürmektedir. TDP-43'e ne olduğunu ve normal işlevini yitirdiğinde hücrelerde neler olduğunu anlamak, hastalıkla yaşayan çok çeşitli insanlar için önemli biyolojik süreçleri ortaya çıkarabilir. 

Araştırmacılar neyi inceliyor?

TDP-43'ün çekirdekten ayrılıp sitoplazmada kalmasının nedeni, ALS araştırmalarındaki en büyük açık sorulardan biri olmaya devam ediyor. Bilim insanları bu süreci başlatan şeyin ne olduğunu ve bunun kesintiye uğratılıp uğratılamayacağını veya tersine çevrilip çevrilemeyeceğini anlamaya çalışıyorlar.

Aynı zamanda, bilim insanları TDP-43 normal işlevini yitirdiğinde bozulan hücresel süreçleri onarmanın yollarını araştırıyor ve ALS hastalarında TDP-43 işlev bozukluğunun belirtilerini tespit etmek için biyobelirteçler geliştiriyorlar. TDP-43 patolojisi hücrelerin içinde meydana geldiği için, TDP-43 işlev bozukluğunu doğrudan ölçmek zordur. Güvenilir biyobelirteçler, araştırmacıların TDP-43 işlevindeki değişiklikleri belirlemelerine ve potansiyel tedavilerin amaçlanan etkiyi gösterip göstermediğini tespit etmelerine yardımcı olabilir.

Bu yaklaşımlar, araştırmacıların TDP-43'ü ALS'nin ayırt edici bir özelliği olarak anlamaktan, bu bilginin yeni tedavilerin geliştirilmesi ve değerlendirilmesinde nasıl kullanılabileceği sorusunu sormaya doğru ilerlemelerine yardımcı oluyor.

Target ALS, TDP-43 araştırmalarını nasıl ilerletiyor?

Target ALS, TDP-43'ü temel biyolojisinin ortaya çıkarılmasından potansiyel tedavi yaklaşımlarının ve biyobelirteçlerin geliştirilmesine kadar, keşif sürecinin tüm aşamalarında anlamaya yönelik araştırmaları desteklemektedir.

Target ALS, işbirlikçi araştırma programları aracılığıyla, tek bir laboratuvarın tek başına yanıtlayamayacağı TDP-43 hakkındaki soruları araştırmak için farklı kurum ve disiplinlerden bilim insanlarını bir araya getiriyor. Target ALS, araştırmacılara hipotezleri test etmelerine ve birbirlerinin bulgularından yararlanmalarına yardımcı olabilecek insan dokusu, biyosıvılar, reaktifler ve kök hücreler de dahil olmak üzere ortak kaynaklara erişim sağlıyor.

TDP-43, ALS Temel Biyoloji Konsorsiyumları Programı'nın temel odak noktalarından biri olmaya devam ediyor. 2026 yılında, fonlanan işbirlikçi ekipler, TDP-43'ün çekirdekten ayrılmasına neyin sebep olduğunu, işlev bozukluğunun diğer hücreleri ve biyolojik sistemleri nasıl etkilediğini ve bu değişikliklerin potansiyel tedavi hedefleri ve biyobelirteçler hakkında neler ortaya çıkarabileceğini araştırıyor. 

Temel biyoloji araştırmalarından elde edilen bulgular, keşiflerin sonraki aşamalarına da ışık tutabilir. Target ALS'nin 2026 İn Vivo Hedef Doğrulama Programları, potansiyel terapötik hedefleri değerlendirmek ve gelecekteki terapötik geliştirmelere bilgi sağlayabilecek kanıtlar üretmek için ALS'nin TDP-43 fare modelini kullanmaktadır. 

Kaynak