MND'nin çok adımlı hipotezi nedir?

MND hipotezi.: Profesör Adriano Chio, Profesör Ammar Al-Chalabi ve arkadaşlarının önceki araştırmalarda genetik neden göz önüne alınmadığında, MND'nin gelişmesinin altı aşamalı bir süreç olduğunu gösterdi. En son çalışmalarında ekip en yaygın MND  oluşturan  SOD1, TARDBP ve C9ORF72'nin genlerine odaklanarak, bu çok adımlı süreçte genetik mutasyonun kaç adımdan sorumlu olduğunu araştırdı.

MND'nin çok adımlı hipotezi nedir?

Çok aşamalı hipoteze göre ( LancetNeurology, 2014 ), MND'nin gelişmesine yol açan altı adım vardır - yani, MND gelişmesine etki eden altı faktör vardır.  Bu, MND'nin nedenini anlamaya yönelik büyük bir ilerleme olsa da, bu aşamalar herhangi bir sırayla ortaya çıkabilir ve potansiyel olarak bilinmeyen faktörlerin sonsuz bir birleşimi olabilir ve bu da tanınmalarını inanılmaz derecede zorlaştırır. Ancak, bu faktörlerin bir kısmının genetik olması gerektiğini bildiğimizden, bilinen bir genetik mutasyona sahip insanların basamaklarına bakmak, seçimi daraltmamıza ve bazı diğer faktörleri tanımlamamıza yardımcı olabilir.

Bilinen bir genetik bozukluğa sahip insanlara bakıldığında, yazarlar bir gen mutasyonunun MND geliştirmeye yönelik altı adımdan bir veya daha fazlasını açıklayabileceği teoriyi test ettiler. İtalya ve İrlanda Cumhuriyetindeki hasta kayıtlarından alınan MND'si olan 1.077 kişinin verilerine bakmışlardır. Bunlardan 109 tanesi SOD1 (20), C9ORF72 (74) veya TARDBP (15) geninde tanımlanmış bir mutasyona sahiptir.

Önceden test edilmiş matematiksel modeli kullanan tüm 1.077 vakaların analizi, altı aşamalı süreci tüm MND biçimlerinde doğruladı. Ancak her gen ayrı ayrı ele alındığında, genetik mutasyona sahip olanların sonuçları, olmayanlar için farklıydı. Her bir genin, her bir genin farklı ve anlamlı bir miktarda MND geliştirme şansına katkıda bulunduğunu gösteren, her bir gen için daha az sayıda adımlarla bu zamana rağmen, çok aşamalı bir süreç olduğunu belirtmişlerdir. Spesifik olarak, adımların sayısı altı adımdan (genetik mutasyonun olmadığı yerde) TARDBP'de dört aşamaya, C9orf72'deki üç aşamaya ve SOD1'de iki aşamaya indirgenir .

Çok aşamalı hipoteze göre, MND geliştirmek için gerekli altı adım TARDBP gen mutasyonu olan kişilerde dörde, C9ORF72'de üç, SOD1'de ise ikiye düşmektedir.

Öyleyse bulgular neden bu kadar önemli?

Bu bilgilere sahip olmak, çevresel ve diğer faktörleri nasıl aradığımıza yaklaşımımızı değiştirebilir; SOD1 mutasyonuna sahip kişilerde, hastalığı tetikleyen tek bir adım daha fazla araştırıldığında, daha çok samanlıkta iğne aramaya benzer. Dahası, altı iğneyi doğru sırayla ve doğru zamanda bulmanız gerekir.

Bu adımlar , aynı zamanda  bireysel çevresel ya da yaşam tarzı faktörleri (örn., Pestisit maruziyeti, sigara içimi ya da fiziksel aktivite artışı) ya da bunların her birinin spesifik olabileceği hatalı hücresel süreçlere (örn. Mitokondriyal disfonksiyon ya da oksidatif stres) neden olan bu faktörlerin birikimi olabilir. Ancak bu araştırma zor olsa da, MND'nin çok adımlı hipotezinin genişletilmesiyle çok daha kolay hale getirilmiştir.

Kaynak: https://mndresearch.blog/2018/08/03/steps-to-understanding-mnd/
http://n.neurology.org/content/neurology/early/2018/07/18/WNL.0000000000005996.full.pdf