ALS hastalığında gen susturucu tedavi

Amiyotrofik lateral skleroz (ALS) şu anda mevcut terapilerin bulunmadığı ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır.

Süperoksit dismutaz 1'i (SOD1) kodlayan gendeki mutasyon, ailesel ALS vakalarının% 20'sinden sorumludur.

Yapay mikroRNA kullanılarak SOD1'in susturulmasının, ALS'nin fare modellerinde terapötik etkileri olduğu gösterilmiştir.

Burada Borel ve ark. İnsan dışı primatlarda SOD1 hedefleyici yapay mikroRNA'ların intratekal yoldan verilmesinin etkinliğini ve güvenilirliğini test etmiştir.

Terapi, makaklarda (bir maymun türü) yan etkiler olmaksızın SOD1 protein ekspresyonunu etkili bir şekilde azaltmıştır.

Sonuçlar bu yaklaşımın güvenli ve etkili olduğunu ve bu potansiyel terapinin daha da geliştirilmesi için bir yol olduğunu göstermektedir

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), hızla ilerleyen felce yol açan motor nöronların dejenerasyonunun neden olduğu ölümcül bir nörolojik hastalıktır. Olguların yaklaşık % 10'u dominant özellikler olarak iletilen  mutasyondan kaynaklanır. Bu vakalar için potansiyel bir tedavi, mutant genin ifadesini  (gene expression) bastırmaktır.

Burada SOD1'i hedefleyen bir yapay mikroRNA'yı (miRNA) kodlayan adeno-ilişkili bir virüs (AAV) kullanılarak SOD1'in susturulması araştırılmıştır. SOD 1, ailevi ALS'de yaygın olarak mutasyona uğramış bir gendir.

Bir süperoksit dismutaz 1 (SOD1)  mutasyonlu ALS fare modelinde, daha önce SOD1'in susturulmasının hastalık başlangıcını  geciktirdiğini gösterdik. SOD1 susturulması sağkalım süresini uzatmış, kas kaybını ve motor ve solunum bozukluğunu azaltmıştır.

Burada, klinik çalışmalarda güvenli olduğu kanıtlanmış olan bir AAV serotipi kullanılarak sinomolgus makaklarda (Macaca fascicularis) bu yaklaşımın preklinik karakterizasyonunu tarif ediyoruz.

Bir kateterin preimplantasyonu ve intratekal infüzyon sırasında baş aşağı 30 derece ile konunun yerleştirilmesi ile omuriliğe AAV uygulanmasını optimize ettik.

Mutant SOD1'e karşı yönlendirilmiş yapay miRNA'ların ifadesi için farklı promotörleri karşılaştırdık. Sonuçlar, motor nöronlarda SOD1 geninin etkili bir şekilde verilmesini ve etkili bir şekilde susturulmasını gösterdi.

Bu sonuçlar, SOD1'i hedefleyen yapay bir miRNA ile gen terapisinin güvenli olduğunu ve mutant SOD1-bağlantılı ALS'nin tedavisi için daha fazla gelişmeyi hak ettiğini desteklemektedir.

Kaynak