NEALS 2025 Yıllık Toplantısı

 ALS Araştırma Topluluğunu Bir Araya Getirmek

Bu yılki etkinlik, bilgi paylaşımı, iş birliği ve topluluğumuzun gücünü onurlandırmak amacıyla 1000'den fazla araştırmacı, klinisyen, endüstri ortağı, kar amacı gütmeyen kuruluş işbirlikçisi ve ALS hastası olan kişiyi bir araya getirdi. Bu yıl rekor sayıda, 214 kabul edilmiş özetimiz olması bizi özellikle heyecanlandırdı. Ayrıca, en son araştırmaları öne çıkarmak için dinamik yeni bir yol sunan Hızlı Bilim Konuşmaları'mızın tanıtımıyla her zamankinden daha fazla bilimsel içeriğe yer verdik .

İlk kez, yıllık NEALS Toplantısı katılımcıları, Dr. Eufrosina Young (SUNY Upstate Tıp Üniversitesi), Dr. Benjamin Rix Brooks (Clinical Trials Planning LLC) ve Dr. Christopher Lee (Vanderbilt Üniversitesi Tıp Merkezi) başkanlığındaki NEALS Solunum Bakımı ve Ventilasyon Komitesi tarafından düzenlenen Solunum Bakımı ve Ventilasyon Komitesi Çalıştayına katılarak CME kredisi kazanma fırsatı buldular. Buna ek olarak, NEALS üyeleri, NEALS Bulbar, Solunum Bakımı ve Ventilasyon, Palyatif ve Beslenme Komiteleri tarafından yürütülen , yeni baştan düzenlenen Klinik Araştırma Personeli Eğitim ve Geliştirme Çalıştayı , Sonuç Ölçümleri Eğitimi ve Beslenme Tüpleri ve ALS: Çok Disiplinli Pratik Hususlar Çalıştayı da dahil olmak üzere bir dizi özel mesleki gelişim fırsatından yararlandılar.

Mass General'deki Healey & AMG ALS Merkezi ve Barrow Nöroloji Enstitüsü üyeleri tarafından verilen Klinik Araştırma Personeli Eğitim ve Geliştirme Çalıştayını başarıyla tamamlayan katılımcılar , klinik araştırma yönetiminde yüksek standartları koruma konusundaki bağlılıklarını belgeleyen bir tamamlama sertifikası aldılar.

Yıllık Toplantı, NEALS üyelerine titiz klinik araştırmalar yürütmelerini ve ALS araştırmalarını ilerletmelerini sağlayacak özel eğitim programları sunmaya devam ediyor. Her zaman olduğu gibi, NEALS komite toplantılarımız konsorsiyum genelinde işbirliğinin ve ilerlemenin temel taşı oldu.

Mass General'deki Healey & AMG ALS Merkezi'nden Dr. Suma Babu ve Mayo Clinic'ten Dr. Björn Oskarsson, tüm katılımcılara açık olan, ALS'de EAP'lerden Elde Edilen Öğrenimler konulu ilgi çekici bir oturuma öncülük ettiler ve bu yılki açılış konuşmacımız olarak C9orf72 FTD/ALS için CRISPR Gen Terapisinin Geliştirilmesine İlişkin Güncellemeler başlıklı sunumuyla Dr. Claire Clelland'ı ağırlamaktan onur duyduk .

Oturumlar Boyunca Bilimi, Ortaklığı ve Hasta Katılımını Geliştirme

Bu yılki toplantının temel taşları, NEALS'in bilimi, ortaklığı ve hasta katılımını ilerletme konusundaki kararlılığını yansıttı. Katılımcılar, NEALS Bağlantılı Klinik Araştırmalar Oturumu sırasında devam eden ve yeni ortaya çıkan klinik araştırmalar ve denemeler hakkında bilgi edindiler; Endüstri Yuvarlak Masa Toplantısı'nda işbirlikçi yenilikleri keşfettiler ve Araştırma Elçileri Değişimi Yönlendiriyor oturumundan ilham aldılar. Ek olarak , Bilim Sempozyumu: Sporadik ALS Tedavisinde Yenilikçi Yaklaşımlar ve Gelecek Yönelimler , İstatistik Köşesi: Erken Evre ALS Araştırmalarında Küçük Denemeler, Büyük Kararlar ve NEALS biliminin en iyilerini sergileyen Platform Sunumlarımız öne çıkan etkinlikler arasındaydı .

Bu yılki yeniliklerden biri de " Etki İçin Birleşme: NEALS ALS Kuruluşları Forumu'ndan Güncellemeler" oldu . Bu forumda topluluk ortaklarımızdan gelen güncellemeler yer aldı ve ALS ekosistemi genelinde iş birliğinin kolektif etkisi gösterildi.

NEALS'ın 30. Yılı: Bir Mirası Onurlandırmak, Geleceğe İlham Vermek

Bu yıl, NEALS'in 30. yıldönümünü özel bir Açılış Oturumu ile kutladığımız için özellikle anlamlı bir yıldı : NEALS 30 Yaşında – Etkili Bir Miras. Dr. Merit Cudkowicz (Mass General'deki Healey & AMG ALS Merkezi) ve Dr. Jeremy Shefner (Barrow Nöroloji Enstitüsü) tarafından kurulan NEALS, otuz yılı aşkın bir süredir ALS araştırmalarını ilerletmeye adanmış önde gelen bir iş birliği ağı haline geldi ve şu anda 160'tan fazla merkezi kapsıyor. Bugün, mevcut Eş Başkanlar Dr. Jinsy Andrews (New York Üniversitesi) ve Dr. James Berry'nin (Mass General'deki Healey & AMG ALS Merkezi) liderliğinde NEALS, ALS topluluğu genelinde yenilik ve ortaklığı yönlendirmeye devam ediyor. NEALS 30. Yıldönümü videosunu izlemek için buraya tıklayın .

Ayrıca NEALS'in yeni adını da paylaşmaktan heyecan duyuyoruz: ALS Mükemmeliyet Ağı . Bu değişiklik, NEALS'in neye dönüştüğünü yansıtıyor: etkili tedavilerin keşfini ve sunumunu hızlandırmak için birlikte çalışan araştırmacılar, klinisyenler ve ALS ile yaşayan kişilerden oluşan küresel bir ağ. NEALS'in ALS Mükemmeliyet Ağı olarak yeniden markalaşması, küresel erişimini, genişletilmiş biyolojik örnek deposu kapasitesini ve yeni nesil ALS araştırmacılarını ve klinisyenlerini yetiştirmek için tasarlanmış geliştirilmiş eğitim programlarını vurguluyor. Adımız değişmiş olsa da, misyonumuz aynı kalıyor: işbirlikçi araştırma ve eğitim yoluyla ALS ile yaşayan insanların yaşamlarını iyileştirmek ve uzatmak.

Washington Üniversitesi'nden Dr. Timothy Miller, ALS için ASO Terapileri üzerine güçlü bir konuşma yaptı ve umut dolu , dokunaklı bir mesaj paylaşarak bu dönüm noktası niteliğindeki yıl için ilham verici bir başlangıç ​​yaptı.

Şimdiden gelecek yılki toplantıyı ve bu yıl ektiğimiz tohumların nasıl büyümeye devam edeceğini görmeyi dört gözle bekliyoruz.

Bu yılki toplantının öne çıkan noktalarını yakalamamıza ve paylaşmamıza yardımcı olan NEALS üyelerimize içten teşekkürlerimizi sunmak isteriz; her genel oturumun ayrıntılı özetleri aşağıda yer almaktadır. Ayrıca, bu yılki sponsorlarımıza, vakıf ortaklarımıza ve hükümet işbirlikçilerimize hayati destekleri için teşekkür ederiz. NEALS'e yaptıkları sürekli yatırım, ALS'ye karşı ilerlemeyi sağlayan programları, eğitimi ve araştırmaları sürdürmeye yardımcı olmaktadır. Özellikle, topluluğumuzun bir araya gelmesi ve otuz yıllık işbirliğini değerlendirmesi için unutulmaz bir fırsat sağlayan bu yılki sahil kenarı akşam yemeğine sponsor olan ALS Derneği'ne minnettarız. Bu ortaklıklar, ALS ile yaşayan insanların hayatlarını iyileştirmeye adanmış küresel bir ağı bir araya getirmeyi mümkün kılmaktadır.

Açılış Oturumu: Etkili Bir Miras – NEALS'in 30. Yıldönümü
Yazan: Dr. Jennifer Morganroth (Mass General'deki Sean M. Healey ve AMG ALS Merkezi)

Dr. Merit Cudkowicz ve Dr. Jeremy Shefner, NEALS'in 30 yıllık yolculuğuna dair düşüncelerini paylaşarak ve özverili bir PALS danışmanı olan Layne Oliff'e bir övgüyle oturumu açtılar. 1995 yılında dokuz New England nöroloğu tarafından kurulan NEALS, temel bilim ve klinik araştırmaları birleştirme vizyonuyla ilk toplantısını Mart 1996'da gerçekleştirdi. O zamandan beri, 165 merkez, 80 bağlı çalışma ve önde gelen bir akademik CRO ile küresel bir ağa dönüştü. Öne çıkanlar arasında 50'den fazla klinik çalışma (Topiramate, Kreatin, Neudexta, Mexiletine, Amylyx, Tofersen); hasta seslerini güçlendiren Treat ALS ve ALS Klinik Araştırma Öğrenme Enstitüsü® programları; sonuç ölçütlerinin ve PI eğitim programlarının geliştirilmesi; ve Pro-ACT veri tabanının ve NEALS Biyolojik Örnek Deposu'nun (28.000'den fazla ALS hastasından ve 177.000'den fazla örnekten veri toplayan) oluşturulması yer almaktadır. Pittsburgh'dan Washington DC'ye düzenlenen ve 70.000 dolar bağış toplanan yıl dönümü bisiklet turu gibi bağış toplama alanındaki önemli başarılar ve Dr. Jeremy Shefner ile Dr. Timothy Miller'ın blog yazıları, kuruluşun mirasını ve topluluk ruhunu kutladı.

Dr. Timothy Miller, SOD1 ALS için antisens oligonükleotid (ASO) tedavilerindeki ilerlemeleri vurgulayarak, erken hayvan çalışmalarında hayatta kalma süresini ikiye katlayan ve ardından insan denemelerinde de fayda sağlayan bulgulara dikkat çekti. Tofersen'in Faz 3 denemesi 28 haftalık birincil sonlanma noktasına ulaşamasa da, 52 haftalık genişletilmiş sonuçlar klinik faydayı gösterdi ve nörofilament hafif zincirini (NfL) bir biyomarker olarak doğruladı. Yaklaşık 2 yıl boyunca Tofersen, NfL seviyelerini düşürerek dejeneratif sürecin yavaşlamasına işaret etti, hızlı ilerleyenlerde hayatta kalma süresini yaklaşık 1,6 yıl uzattı ve hastaların yaklaşık %20-25'inde kas gücünün stabilizasyonunu veya iyileşmesini sağladı. Mevcut yönelimler arasında asemptomatik gen taşıyıcılarında tofersen kullanımı ve C9orf72, Ataxin-2, FUS, Stathmin-2, UNC-122 ve SPTLC1 gibi diğer genetik mutasyonları hedefleyen yeni nesil ASO'ların geliştirilmesi yer almaktadır.

İlerlemeyi Sağlamak: NEALS'e Bağlı Klinik Araştırmalardan Güncellemeler
Yazan: Carly Allen (NEALS)

Dr. Jinsy Andrews, oturumu NEALS ile bağlantılı tüm klinik çalışmalar ve Genişletilmiş Erişim Programlarına genel bir bakış sunarak açtı ve konsorsiyumun işbirlikçi, son teknoloji ürünü çalışmalar yoluyla ALS araştırmalarını ilerletmeye yönelik süregelen bağlılığını vurguladı.

Sunumlar:

Healey ALS MyMatch Programı Güncellemesi
Suma Babu, MBBS, MPH (Mass General'deki Sean M. Healey ve AMG ALS Merkezi)

SOD1 ile ilişkili ALS'li bireyler için AMT-162 Gen Terapisi üzerine EPISOD1 çalışması güncellemesi,
George Apostol, MD (uniQure)

Healey ALS Platform Denemesi – Uyarlamalar ve Yeni Tedavi Yöntemleri
Merit Cudkowicz, MD, MSc (Mass General'deki Sean M. Healey ve AMG ALS Merkezi)

LUMINA Çalışması Güncellemesi
Lauren Kett, MD, PhD (Amylyx Pharmaceuticals) ve Sabrina Paganoni, MD, PhD (Mass General'deki Sean M. Healey & AMG ALS Merkezi)

ALL ALS Çalışması Güncellemesi
James Berry, MD, MPH (Mass General'deki Sean M. Healey & AMG ALS Merkezi) ve Robert Bowser, PhD (Barrow Nöroloji Enstitüsü)

Sektör Yuvarlak Masa Toplantısı: ALS Tedavisi Gelişimini Hızlandırmak İçin Ortaklıklar
Yazan: Carly Allen (NEALS)

Johns Hopkins Üniversitesi'nden Dr. Nicholas Maragakis'in moderatörlüğünde gerçekleştirilen Sektör Yuvarlak Masa Toplantısı , ALS ilaç geliştirme alanındaki yenilikçi yaklaşımları tartışmak üzere ilaç şirketlerinin önde gelen isimlerini bir araya getirdi. Panelistler, araştırma aşamasındaki ürünler ve yeni klinik çalışma tasarımlarının yanı sıra hasta alımı, takibi ve alt grup seçimi stratejileri hakkında görüşlerini paylaştılar. Tartışmada ayrıca biyobelirteçlerin entegrasyonu, çalışma süresiyle ilgili hususlar ve Genişletilmiş Erişim Programları (EAP) ve Açık Etiketli Uzantılar (OLE) dahil olmak üzere klinik çalışma yürütme ortamının gelişimi ele alındı.

Keşif Ortakları: Değişimi Yönlendiren Araştırma Elçileri
Yazan: Dr. Laura Rosow (Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco)

Duke Üniversitesi ALS Kliniği'nden Dr. Richard Bedlack ve Temple Üniversitesi'nden Dr. Terry Heiman-Patterson, NEALS'in yıllık toplantısının 2. gününü, NEALS'in kendi ALS Araştırma Elçilerinden üçünün yer aldığı canlı bir panel tartışmasıyla açtı. Bu elçilerin hepsi, ALS'den etkilenen bireylere klinik araştırma ve tedavi geliştirme konusunda eğitim ve öğretim sağlayan yıllık, iki günlük bir program olan Klinik Araştırma Öğrenme Enstitüsü® (CRLI) programının mezunlarıdır. Panelde konuşan ilk konuşmacı Andrea Lyle Peet oldu. 33 yaşında ALS teşhisi konulan bir triatlet olan Andrea, ALS ile olan yolculuğunda egzersizin son derece faydalı olduğunu nasıl keşfettiğini anlattı ve teşhisten sonra 50 eyaletin tamamında 50 maraton koşma gibi iddialı bir hedef belirledi - ki bunu kolayca başardı! ALS topluluğu için Team Drea Vakfı aracılığıyla tutkulu bir savunucu haline gelen Andrea, ALS araştırmalarına fon sağlıyor ve ALS hastalarına "cesurca yaşamaya, neşeyle sevmeye ve hayatın armağanını takdir etmeye" ilham veriyor. Panelde söz alan bir sonraki konuşmacı, 2024 yılında ailesel ALS teşhisi konulan John Peffer oldu. John, satış ve pazarlama alanındaki geçmişinden ve uzmanlığını ALS savunuculuğu ve bağış toplama çalışmalarına uygulama isteğinden bahsetti; halihazırda planlanmış birkaç heyecan verici etkinlik ve ("devam edin" mesajını taşıyan) bir web sitesi geliştirme aşamasında olduğunu belirtti. ALS ile yolculuğu hakkında günlük videolar yayınladığı, moral verici ve dürüst TikTok kanalını paylaştı ve hatta toplantı sahnesinden bir TikTok videosu çekti - bu, NEALS için gerçek bir ilk! Son olarak, genetik ALS ve FTD topluluğunun ihtiyaç ve çıkarlarına adanmış, hasta odaklı bir kuruluş olan Genetic ALS & FTD: End the Legacy'nin kurucusu Jean Swidler'ı dinledik. Kendisi de bir C9 taşıyıcısı olan Jean, annesini, teyzesini ve amcasını kısa bir süre içinde ailesel ALS'ye nasıl kaybettiğinin dokunaklı hikayesini ve bunun genetik ALS ve FTD toplulukları için tutkulu savunuculuğunu nasıl tetiklediğini paylaştı. Jean, ailesel ALS ve FTD'den etkilenen bireylerin teşhisini ve bakımını iyileştirmek için yorulmadan çalıştı ve ALS akademik konferanslarında bu topluluklar için açık sözlü bir savunucu oldu. Bu gerçekten de dokunaklı ve ilham verici bir panel tartışmasıydı.

NEALS Bilimsel Sempozyumu, Sporadik ALS ile Mücadele İçin Cesur Yeni Stratejileri Öne Çıkarıyor
Yazanlar: Dr. Amy Chen (Güney Florida Üniversitesi) ve Dr. Jinsy Andrews (NYU Langone Sağlık Merkezi)

Bu yılki NEALS Bilimsel Sempozyumu, "Sporadik ALS'nin Tedavisinde Yenilikçi Yaklaşımlar ve Gelecek Yönelimler" başlığıyla, Bilimsel Danışma Kurulu Eş Başkanları Dr. Timothy Miller (Washington Üniversitesi, St. Louis) ve Dr. Jeffrey Rothstein (Johns Hopkins Üniversitesi) önderliğinde, ALS'nin moleküler etkenlerini ve bunları durdurmayı amaçlayan yeni teknolojileri hızla ele alan bir çalışma sundu.

Sporadik ALS için Gen Terapisi? Kışkırtıcı Bir Başlangıç

Dr. Miller oturumu kışkırtıcı bir soruyla açtı: Gen terapileri sporadik ALS'de (sALS) etkili olabilir mi? Alzheimer ve Parkinson hastalığıyla (vakaların sadece %5-15'inin genetik olduğu ancak ortak protein agregasyonu patolojisine sahip olduğu durumlar) paralellikler kurarak, ALS'nin de benzer şekilde gen hedefli yaklaşımlardan fayda görebileceğini savundu. SOD1-ALS'deki ilerlemeyi, özellikle de faz 3 Tofersen programını ve açık etiketli uzantısını vurgulayarak, tek bir geni hedeflemenin hastalık seyrini anlamlı bir şekilde değiştirebileceğinin en güçlü kanıtlarından birini temsil ettiklerini belirtti.

TDP-43: Sporadik ALS'de Merkezi Bir Hedef

Dr. Miller, sALS ve FTD vakalarının yaklaşık %95'inde bulunan TDP-43 patolojisinin merkezi rolünü vurguladı. Ailesel ALS'de TARDBP mutasyonlarının keşfi, TDP-43 disfonksiyonunu temel bir hastalık mekanizması olarak daha da sağlamlaştırdı. Hastalığa neden olan mutasyonları (quaking'deki mutasyonlar da dahil olmak üzere ) araştıran yeni testleri sergiledi ve SOD1 ve diğer genetik katkıda bulunanları hedeflemeye yönelik yeni nesil stratejileri gözden geçirdi. Alana verdiği mesaj açıktı: Terapötik atılımları hızlandırmak için metodolojik titizlik ve teknolojik iyileştirme şart olacaktır.

Genesis Projesi: ALS'nin En Erken Moleküler Tetikleyicilerine Kadar Haritalama

Dr. Rothstein, motor nöron dejenerasyonunu tetikleyen en erken—veya “üst akım”—olayları belirlemeyi amaçlayan önemli bir girişim olan Genesis Projesi'ni tanıttı. SOD1-ALS'yi model olarak kullanarak, eksitotoksisite veya oksidatif stres gibi alt akım etkilerini hedefleyen tedavilerin mütevazı faydalarını, Tofersen gibi üst akım müdahalelerinin daha kalıcı etkisiyle karşılaştırdı ve geç dönem sonuçlarından ziyade kök moleküler nedenleri tedavi etmenin kritik önemini vurguladı.

ALS'de Nükleer Gözenek Disfonksiyonunu Destekleyen Yeni Veriler

Ardından, nükleer gözenek kompleksi bozulmasının bu yukarı yönlü olaylardan biri olabileceğine dair artan kanıtları vurguladı. Ekibinin yakın zamanda yaptığı çalışma, çekirdekteki CHMP7 birikiminin nükleer gözenek hasarını başlatabileceğini ve ALS'nin belirleyici bir özelliği olan TDP-43'ün yanlış konumlanmasına yol açabileceğini gösteriyor. Grup, "hasta biyopsileri" olarak iPSC'den türetilmiş nöronları (iPSN'ler) kullanarak, bu erken kusurların yaygın gen ekspresyonu bozulmasına nasıl yol açtığını izliyor.

Birden fazla bağımsız veri akışı artık nükleer gözeneklerin önemli bir patojenik düğüm noktası olduğunu destekliyor:

1. Genetik Kanıt:
   Project MinE transkriptom çapında yapılan bir çalışma, NUP50'yi ALS risk geni olarak yüksek olasılıkla tanımladı ve ALS beyin dokusunda ekspresyonunun azaldığını gösterdi.
2. Yapay Zeka Tabanlı Yapısal Tahminler:
   AlphaFold analizleri, çeşitli NUP gen varyantlarının nükleer gözeneklerin yapısal ve işlevsel bozulmasına neden olabileceğini öne sürüyor.
3. Hasta Kaynaklı Modeller:
   NUP varyantlarına sahip hastalardan elde edilen iPSN'ler, TDP-43 nükleer tükenmesinin yukarı akışında yer alan spesifik NUP genlerini ortaya çıkararak, nükleer gözenek kusurlarını ALS'nin karakteristik patolojisiyle doğrudan ilişkilendirir.

Çoklu Omik Veriler, TDP-43 ile Bağlantılı Ek Yolları Ortaya Çıkarıyor

Genom dizileme, transkriptomik ve tek hücreli RNA profilleme alanlarındaki gelişmeler, TDP-43 disfonksiyonuyla bağlantılı yeni yolları ortaya çıkarıyor. Dr. Rothstein şunları vurguladı:

• SCFD1, ER-Golgi vezikül taşınması ve sinaptik sinyalleşmede rol oynayan ve ALS'li hastaların otopsi dokularında ekspresyonu değişmiş bir ALS risk geni.

• Astrosit yolları aracılığıyla dendritik dikenlerin korunmasına katkıda bulunan Norrin, ALS'ye karşı duyarlılıkta nöronal olmayan mekanizmaların rolünü daha da vurgulamaktadır.

Bu bulgular, özellikle nükleer gözenekteki yukarı yönlü bozulmaların TDP-43 patolojisini ve aşağı yönlü nörodejenerasyonu tetiklediği, hızla gelişen bir modeli güçlendirerek, yeni nesil ALS tedavileri arayışına yön vermektedir.

Biyobelirteçler Hız Kazanıyor, Ancak Zorluklar Devam Ediyor

Rothstein, erken teşhis ve hastalık sınıflandırması için proteomik ve moleküler biyobelirteçlerin artan önemini vurguladı. Answer ALS'nin NeuroMine portalı gibi araçlar ve küresel proteomik konsorsiyumlarıyla yapılan işbirlikleri, ALS biyolojisini benzeri görülmemiş bir çözünürlükte haritalamaya yardımcı oluyor.

Yakın zamanda NIH tarafından yapılan ve potansiyel tanısal faydası olan bir plazma protein panelini belirleyen bir çalışmayı vurguladı; bu bulgular Avrupa'daki bir ekip tarafından da desteklendi. Bununla birlikte, bu biyobelirteçlerin ALS'yi sağlıklı kontrollerden ve genel nörolojik rahatsızlıklardan ayırt edebildiğini, ancak klinik karar verme açısından kritik önem taşıyan ALS taklitlerinden ayırt edemeyebileceği için, gerçek dünyadaki performansının belirsizliğini koruduğu konusunda uyardı.

Dr. Seddighi tarafından daha ayrıntılı olarak ele alınan bir diğer yeni biyobelirteç sınıfı ise, TDP-43'ün normal ekleme işlevini kaybettiğinde oluşan gizli ekson içeren transkriptlerdir. Beyin omurilik sıvısında ve dokuda saptanabilen bu belirteçler, nöronal hasarı moleküler mekanizmadan ziyade yansıtan nörofilament hafif (NfL) ile birlikte TDP-43 disfonksiyonunun doğrudan bir göstergesini sunmaktadır.

Yapay Zeka ve Büyük Veri: ALS Keşfinde Yeni Dalga

Dr. Rothstein, konuşmasını ALS heterojenliğini modellemek ve tedavi stratejilerini iyileştirmek için yapay zeka ve makine öğreniminin muazzam potansiyeline dikkat çekerek sonlandırdı. ALS üzerine Longitude Ödülü (2025–2031), EndALS Challenge ve Project Mosaic gibi girişimler, ALS'nin karmaşıklığını çözmek ve hedef keşfini hızlandırmak için hesaplama gücünden ve büyük ölçekli veri kümelerinden yararlanmayı amaçlamaktadır.

Bilimsel Bulgular: Sporadik ALS'yi Anlamak İçin Yeni Araçlar

Dr. Miller ve Dr. Rothstein'ın bilimsel sunumlarının ardından, sempozyumda ALS genetiği, moleküler mekanizmaları ve ALS'deki hastalık heterojenliği konusundaki en son gelişmeleri vurgulayan odaklanmış konuşmalar yer aldı:

• ALS'nin Tüm Hastalıkları Genetik Midir? – Ammar Al-Chalabi, PhD
• Sporadik ALS iPSN'leri ve Hastalık Heterojenitesi – Alyssa Coyne, PhD
• Nükleoporin Varyantlarının Genetik Manzarası – Julia Kaye, Doktora
• TDP-43 Kaybından Kaynaklanan Gizlice Eklenmiş Proteinler – Sahba Seddighi, Tıp Doktoru-Doktora Adayı

Gen Terapilerinin Geleceği: ALS Tedavisinde Sırada Ne Var?
Yazan: Dr. Jinsy Andrews (NYU Langone Health)

"Gen Terapileri, Şimdi ve Gelecekte" başlıklı "Sıcak Konu Oturumu", Dr. Crooke'un gen spesifik antisens oligonükleotid (ASO) terapisinin hızla gelişen alanına dair enerji dolu bir genel bakışıyla başladı. Bir zamanlar deneysel ve son derece bireyselleştirilmiş olarak kabul edilen ASO geliştirme süreci, artık benzeri görülmemiş bir hızla ilerliyor. FUS-ALS hastası için N-of-1 genişletilmiş erişim programı (EAP) olarak başlayan Jacifusen , 3. faz klinik denemesine kadar ilerleyerek, spinal musküler atrofi için erken dönemde çığır açan Spinraza terapisinden bu yana alanın ne kadar ilerlediğini gösteriyor .

ASO'lar, ALS'nin belirli genetik formlarını hedeflemek üzere giderek daha fazla özel olarak tasarlanıyor ve kolayca ölçeklenebilir platformlar sunuyor. n-Lorem Vakfı aracılığıyla 30'dan fazla hasta tedavi edildi ve CHCHD10 mutasyonuna sahip bireyler arasında 9 kişiden 6'sında ALSFRS-R'de stabilizasyon görüldü; bu, yıkıcı bir hastalık için çarpıcı bir sinyal. Dünya çapında birçok grup bu teknolojileri ilerletiyor, ancak araştırmacılar, güvenliği anlamlı tedavilere olan acil ihtiyaçla dengelemenin sürekli bir zorluk olduğunu vurguladı.

Ardından Dr. Brown, ASO'lara benzer ancak mekanizması farklı olan, hassasiyete dayalı bir başka strateji olan küçük müdahale edici RNA (siRNA) teknolojilerinin yükselişine dikkat çekti. ASO'ların aksine, siRNA'lar sitoplazmada etki eder ve çift sarmallı RNA'dan oluşur. SiRNA tedavisi, kalıtsal TTR amiloidozunda halihazırda standart tedavi yöntemi olup, klinik uygulanabilirliğini kanıtlamıştır. ALS araştırmaları hızla genişliyor ve şu anda 20'den fazla preklinik ve beş insan üzerinde siRNA programı ilerliyor. Araştırmacılar ayrıca erişilebilirliği ve doku hedeflemesini artırmak için lipid nanopartiküller (LNP'ler) ve intravenöz (IV) uygulama dahil olmak üzere yenilikçi uygulama yaklaşımlarını da araştırıyorlar.

Oturumu kapatırken, Dr. Ahrens-Nicklas, platform gen düzenleme terapilerine dair heyecan verici bir bakış açısı sundu. Gen terapisi geliştirme sürecindeki uzun süredir devam eden darboğazı ve hızla ilerleyen hastalıklara sahip bireyler için hızlandırılmış ancak güvenli test yollarına duyulan acil ihtiyacı vurguladı. Ekibinin çalışması, nelerin mümkün olabileceğini gösteriyor: Lipid nanopartikül (LNP) ile iletilen kılavuz ve düzenleyici RNA'ların tek bir intravenöz dozu, fenilketonüri (PKU) fare modellerinde hastalık ilerlemesini önemli ölçüde değiştirdi. Dikkat çekici bir şekilde, bu teknoloji sadece altı aylık bir geliştirme sürecinin ardından PKU'lu bir çocuk için artan dozlu tedaviye dönüştürüldü; bu, kaynaklar izin verdiğinde kişiselleştirilmiş baz düzenleme terapilerinin hızla geliştirilebileceğini ve uygulanabileceğini güçlü bir şekilde gösteriyor. İhtiyaç duyan tüm hastalar için daha hızlı ve güvenli gen terapisi geliştirilmesini sağlamak üzere ortak platformlara ve altyapıya duyulan ihtiyacın altını çizdi.

Genel olarak, bu Sıcak Konu Oturumu, ALS için gen hedefli tedavilerde olağanüstü ilerlemeyi vurguladı. Bu gelişmeler öncelikle bilinen genetik ALS türlerine sahip bireylere fayda sağlayacak olsa da, gen-çevre etkileşimlerine dair artan anlayış, bu teknolojilerin sonunda sporadik ALS'li kişilerin bakımını da dönüştürmeye yardımcı olabileceğini düşündürmektedir.

ALS'yi Anlamak ve Tedavi Etmek İçin Genetikten Yararlanma
Yazan: Dr. Mark Garret (Dartmouth Hitchcock Tıp Merkezi)

Dr. Claire Clelland (Kaliforniya Üniversitesi San Francisco), C9orf72 ALS ve FTD için CRISPR tabanlı gen terapilerinin geliştirilmesiyle ilgili güncellemeler sunarak bu heyecan verici, son teknoloji oturumuna başladı. CRISPR, çok çeşitli genetik bozuklukları tedavi etme potansiyeli yüksek bir gen düzenleme teknolojisidir. İlk CRISPR terapisi, 2024 yılında orak hücreli anemi için FDA tarafından onaylanmıştır. Dr. Clelland, ekibinin CRISPR'ı kullanarak C9orf72'deki hastalığa neden olan DNA tekrar genişlemesini ortadan kaldırma konusundaki heyecan verici çalışmalarını paylaştı; bu çalışmalar minimal hedef dışı etkiler ve genişlemeden üretilen dipeptit tekrar proteinlerinde azalma gösterdi. Dr. Clelland, ALS gibi nörolojik hastalıkların tedavisinin, gen terapisinin merkezi sinir sistemine iletilmesinde benzersiz zorluklar yarattığını belirtti. CRISPR terapileri için adenovirüs vektörleri, lipid nanopartiküller, virüs benzeri proteinler ve ribonükleotidler de dahil olmak üzere birden fazla potansiyel taşıyıcı aracı tanımladı. Bu kritik zorluğun üstesinden gelmeye yardımcı olmak için Dr. Clelland, ekibinin beyin ölümünden sonra korunan insan kadavra dokusunu kullanarak insan dokusunda ilaç taşıyıcılarını optimize etmek için geliştirdiği yeni yaklaşımı anlattı.

UMass Chan Tıp Fakültesi'nden Dr. John Landers, oturumu ALS'nin genetik formlarını tedavi etmek için mutant spesifik gen baskılama yaklaşımları üzerine bir tartışmayla sonlandırdı. Hastalığa neden olan bir proteinin ekspresyonunun azaltılması genellikle arzu edilirken, bir genin kritik bir işlevi olduğu durumlarda, o genin ekspresyonunun genel olarak azaltılması hasarı daha da kötüleştirebilir. Dr. Landers, ekibinin kodlama yapmayan DNA dizilerindeki yaygın eklemeleri ve silmeleri belirleme ve bu dizileri bir ASO ile hedefleyerek yalnızca hastalığa neden olan bir değişikliği içeren mRNA'nın ekspresyonunu spesifik olarak baskılama yaklaşımını anlattı. TARDBPALS modellerinde, bu ASO tedavisinin genel TDP43 protein seviyelerinin ekspresyonunu korurken ve TDP43 tarafından düzenlenen genlerdeki anormal gen ekspresyonunu kurtarırken mutant TARDBP mRNA'sını azaltabileceğini gösteren heyecan verici veriler sundu. Ekibi, C9orf72 ve KIF5A'daki mutasyonlardan kaynaklanan ALS'ye benzer teknikler uyguluyor. Bu mutant spesifik gen susturma yaklaşımının, ALS'nin baskın kalıtımlı birçok formuna ve diğer nörolojik bozukluklara uygulanabilecek esnek bir strateji olabileceği sonucuna vardı.

Çığır Açan Bilim ve Tanınma: Platform Sunumları ve Ödüllerinden Öne Çıkanlar
Yazan: Beverly Smits (NEALS)

Bu yılki Platform Sunumları, ALS Mükemmeliyet Ağı genelindeki araştırmaların yenilikçiliğini ve derinliğini sergiledi. Dr. Katharina Meijboom (UMass Chan Tıp Fakültesi), NEK1-ALS için AAV aracılı gen güçlendirme terapisi üzerine umut vadeden çalışmalarıyla açılışı yaptı; ardından Dr. Timothy Miller, SOD1-ALS'de Tofersen'i değerlendiren Faz 3 VALOR denemesinden ve açık etiketli uzatma çalışmasından elde edilen uzun vadeli bulguları sundu. Dr. Hande Özdinler (Northwestern Üniversitesi), üst motor nöron dejenerasyonunu ve nöroinflamasyonu yakalayan yeni bir TAR4/4 fare modelini tanıtırken, Dr. James Berry, ileri evre ALS'de otolog hibrit TREG/Th2 T kök hücre terapisi çalışmasından elde edilen cesaret verici güvenlik sonuçlarını paylaştı. Oturumda ayrıca, TDP-43 patolojisini tespit edebilen floresan bir retina izleyicisini anlatan Dr. Alex Huang (Amydis) ve Faz 2b PARADIGM çalışmasının güvenlik, biyobelirteç etkileşimi ve Faz 3'e geçişi destekleyen klinik sinyalleri gösteren sonuçlarını sunan Dr. Merit Cudkowicz de yer aldı.

ALS araştırmalarına olağanüstü katkılarından dolayı Dr. Terry Heiman-Patterson, hem Temel Bilim hem de Klinik Araştırma dallarında NEALS Özet Ödüllerini takdim etti. Temel Bilim Ödülü, “Talineuren (TLN): ALS'de Mitokondriyal Disfonksiyon ve Proteostazı Hedefleyen GM1 Yüklü Nanolipozomal Terapötik” başlıklı çalışmaları nedeniyle Dr. Federica Pilotto (Bern Üniversitesi) ve meslektaşlarına verildi. Klinik Araştırma Ödülü ise “Nörofilament Hafif Zinciri, Gerçek Dünya ALS Kohortunda Klinik ve Genetik Heterojenliği Yansıtıyor” başlıklı çalışmaları nedeniyle Dr. Eleanor Thomas (Emory Üniversitesi) ve işbirlikçilerine verildi.

Spastik Parapleji Vakfı (SPF) tarafından desteklenen ve sunulan UMN Başarı Ödülleri, Dr. Hande Özdinler'i (Northwestern Üniversitesi) "NU-9'un Diğer FDA Onaylı İlaçlarla Kombinasyonu, TDP-43 Patolojisi Modellerinde Daha İyi Sonuçlar Vermektedir" başlıklı çalışmasıyla ve Dr. Grace Jang'ı (Columbia Üniversitesi) "Primer Lateral Sklerozda (PLS) İrkilme Refleksi: Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) ile Karşılaştırma" başlıklı çalışmasıyla onurlandırdı.

Mass General'deki Sean M. Healey & AMG ALS Merkezi tarafından iki ek ödül daha verildi: Tamamen erişilebilir, teknoloji destekli ilk ALS konut modelini geliştiren ALS Konut Girişimi'ne verilen Gupta Ailesi Bağışlı ALS Bakımında İnovasyon Ödülü; ve "ALS'de Akson Rejenerasyonunu Sağlamak için Mikrotübül Geri Akışını Hedefleme" çalışmasıyla Cedric Günter'e (née Böger) (Alman Nörodejeneratif Hastalıklar Merkezi (DZNE)) verilen Dr. Ayeez ve Shelena Lalji & Aile Öğrenci Bursu Ödülü.