Motor nöronlarda progresif dejenerasyon ile karakterize Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS), en sık rastlanılan, tedavisi olmayan nöromuskuler hastalıklardan birisidir . Yalnızca, yaşam süresini bir miktar uzatan riluzole tedavisi, kabul görmektedir. Nature Medicine kapsamında yapılan bir çalışma, ephrin tip A reseptör 4 (EPHA4)’ün ALS’de motor nöron dejenerasyonunu ve hastalığın ilerleyişini hafifletebildiğini göstermekte, EPA4 inhibisyonunun tedavi seçeneği olarak geliştirilebileceğini düşündürmektedir.
ALS hastalarının yaşam süreleri ortalama 3-5 yıl olmasına rağmen, hastalar arasında hastalığın başlangıç ve gelişim yaşı önemli ölçüde değişkenlik gösterebilir. Bu gözleme dayanarak, Robberecht ve arkadaşları, potansiyel genetik değişim faktörlerini araştırdılar. Araştırma, zebra balıklarında yapıldı. İnsanlarınkiyle homolog olan zebra balığı EPHA4 inhibisyonunun, koruyucu olduğu ortaya çıktı.
Araştırmacılar daha sonra ALS’nin genetik ve farmakolojik olarak inhibe edildiği EPHA4’ün fare modelindeki etkilerini araştırdılar. ALS’li fare modelinde, EPHA4’ün genetik olarak silinmesi, yaşam süresini arttırdı ve hastalık başlangıcından sonra motor nöron bozulmasını yavaşlattı. Yine ALS’li benzer bir rat modelinde de EPHA4 bloke eden bir peptidin intraserebroventriküler uygulanması, hastalığın başlangıcını yavaşlatarak yaşam süresini arttırdı.
Büyük motor nöronlar, ALS’de dejenerasyona daha yatkındır. Buna paralel olarak ALS’li fare modelinde EPHA4 ekspresyonu büyük motor nöronlarda küçüklere kıyasla daha fazlaydı ve EPHA4 delesyonunun koruyucu etkisi büyük motor nöronlarda daha belirgindi. Ayrıca, EPHA4 ekspresyonunun daha yüksek düzeyleri, siyatik sinir aksotomisi sonrasında re-innervasyonu engelledi. Bu gözlemler, EPHA4’ün motor nöronların re-innervasyon kapasitesinde belirleyici olduğunu ortaya koydu.
Uzmanlar ayrıca hastalarda ALS ile EPHA4 arasındaki bağlantıyı da araştırdı. Daha düşük EPHA4 ekspresyonu hastalığın daha geç başlaması ile ilişkilendirildi.
Bu bulgulara göre, ALS’li hastalarda azalan EPHA4 ekspresyonu hastalık şiddetini azaltmakta ve hastalığın başlangıcını geciktirerek yaşam süresini arttırmaktadır. Yöntemin olası yan etkilerinin araştırılması gerekmektedir.
Ayrıca araştırıcılar, alternatif bir ALS’li zebra balığı modeli ile bir spinal muskuler atrofili zebra balığı modelinde inhibe olan EPHA4 ekspresyonunun aksonopatiden koruduğunu bulmuşlardır, bu durum hedeflenen EPHA4’ün koruyucu etkisinin nörodejenerasyondan bağımsız olduğunu öne çıkarmaktadır.
Mariam Faruqi
Çeviren: Dr. Nihan ALTINSOY DUYGU
Kaynak:
Van Hoecke, A. et al. EPHA4 is a disease modifier of amyotrophic lateral sclerosis in animal models and in humans.
Nature Med. 18, 1418–1422 (2012)
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder