02.11.2022
Mutasyon nedir?
Mutasyon; DNA dizilerinde (“Genom”), meydana gelen kalıtsal değişiklerdir.
• Mutasyon; gen ürünü olan protein yapısında değişikliğe ya da o proteinin hiç yapılmamasına neden olabilir.
• Mutasyon; hücre veya organizmada kısmi bozukluklara neden olabilir.
Genom nedir?
Genom, bir kalıtım birimi. Bir organizmanın kalıtım materyalinde bulunan genetik şifrelerin tamamını simgeler. Bir canlının gen ve kromozomlarındaki “genetik materyale” verilen addır.
Mutasyona uğramış organizma ya da hücreye MUTANT denir.
Görünüş, fizyolojik işlemler veya davranışlardaki farklılıklar ile yabani=mutasyona uğramamış organizmalardan ayırt edilirler.
Deoksiribo nükleik asit veya kısaca DNA, tüm organizmaların ve bazı virüslerin canlılık işlevleri ve biyolojik gelişmeleri için gerekli olan genetik talimatları taşıyan bir nükleik asittir. DNA’nın başlıca rolü bilgiyi uzun süre saklamasıdır. Protein ve RNA gibi hücrenin diğer bileşenlerinin inşası için gerekli olan bilgileri içermesinden dolayı DNA; bir kalıp, şablon veya reçeteye benzetilir. Bu genetik bilgileri içeren DNA parçaları gen olarak adlandırılır. Bazı DNA dizilerinin yapısal işlevleri vardır (kromozomların şeklini belirlemek gibi), diğerleri ise bu genetik bilginin ne şekilde (hangi hücrelerde, hangi şartlarda) kullanılacağının düzenlenmesine yararlar.
DNA nedir?
DNA’nın çift sarmal omurgası boyunca bazların (Adenin- timin- guanin -sitozin) oluşturduğu dizi, genetik bilgiyi kodlar. Protein sentezi sırasında bu bilgi, genetik kod aracılığıyla okununca proteinlerin amino asit (Proteinlerin yapıtaşları) dizisini belirler. Bu süreç sırasında DNA’daki bilgi, DNA’ya benzer yapıya sahip başka bir nükleik asit olan RNA’ya kopyalanır. Bu işleme transkripsiyon denir.
Hücrelerde DNA, kromozom olarak adlandırılan yapıların içinde yer alır.
RNA nedir?
Ribonükleik asid (RNA), bir nükleik asittir, nükleotitlerden oluşan bir polimerdir. Her nükleotit bir azotlu baz, bir riboz şeker ve bir fosfattan oluşur. RNA pek çok önemli biyolojik rol oynar, DNA’da taşınan genetik bilginin proteine çevirisi (translasyon) ile ilişkili çeşitli süreçlerde de yer alır. RNA tiplerinden olan mesajcı RNA, DNA’daki bilgiyi protein sentez yeri olan ribozomlara taşır, ribozomal RNA ribozomun en önemli kısımlarını oluşturur, taşıyıcı RNA ise protein sentezinde kullanılmak üzere kullanılacak aminoasitlerin taşınmasında gereklidir. Ayrıca çeşitli RNA tipleri genlerin ne derece aktif olduğunu düzenlemeye yarar.
Kromozom nedir?
Kromozom, (Yunanca, chromos (renk), soma (vücut)); DNA’nın “histon” proteinleri etrafına sarılmasıyla, yoğunlaşarak oluşturduğu, canlılarda kalıtımı sağlayan genetik birimlerdir. Kromozomlar mikrometre boyutunda olup elektron mikroskobu ile görüntülenebilmektedirler.
Hücre, bitkisel ya da hayvansal her türlü yaşam biçiminin en küçük birimidir. Her hücre bir sitoplazma ve çekirdekten meydana gelir. (Prokaryot canlılar hariç) Kromozomlar hücre çekirdeği içinde bulunurlar ve ipliksi yapıdadırlar. Kromozomlar, molekül yapıları çok iyi bilinen DNA (deoksiribo nükleik asit) zinciri ile histon denilen protein zincirinden oluşur. DNA zincirleri de özgül proteinleri sentezlemekle görevli gen adı verilen birimlerden oluşur.
Kromozomlar, İ, V, J harfleri gibi biçimlerde görünür ve boyutları mikronla ölçülür. Kromozomların sayısı canlı türlerinde değişiklik gösterir. Örneğin sirke sineğinde 8, kurbağada 26, farede 42, köpekte 78 kromozom vardır. İnsanın kromozom sayısı ise 46’dır. 22’si çift otozom kromozomdur. İnsan hücresinde 1 çift de eşeysel kromozom bulunur ve toplam sayı 46 eder. Eşey kromozomları kadınlarda XX, erkeklerde XY dir.
Kromozomlardaki bir değişikliğin mikroskopta görülebilmesi için en az 3 milyon nükleotitlik bir kısmın değişmesi gerekir, daha küçük değişiklikler ancak moleküler genetik yöntemlerle incelenebilir.
Mutasyon Nasıl Gelişir?
Mutasyonlar iki şekilde ortaya çıkabilir:
1. Spontan (kendiliğinden)
2. İndüklenebilir (yapay- yönlendirilmiş)
DNA replikasyonu (aynı kopyadan çoğaltma) sırasında düşük oranlarda pürin veya pirimidin bazlarında meydana gelen değişiklerden kaynaklanır.
• Çoğu DNA tamir mekanizmaları ile kaldırılır.
• Tamir olamayanlar Mutasyonlar olarak ortaya çıkar.
• Mutasyon, DNA tamir mekanizmasındaki yetmezlik sonucudur.
İndüklenebilir mutasyonlar
• Hücre veya organizmanın çevresel koşullardan etkilenmesi sonucu DNA da ortaya çıkan yapısal değişiklerdir.
• Mutajenlerle mutasyon olasılığı 10-2 ye kadar iner
Mutajenler
• Fiziksel (U.V ışınlar, İyonizan ışınlar, Manyetik alan, Sıcaklık)
• Kimyasal (kanserojen ajanlar örn; aflotoksin-B1, nitröz asidi, Alkilleyici ajanlar)
DNA (deoksiribonükleikasit)
Genetik şifreleri içerir. Canlılarda her hücrenin çekirdeğinde DNA bulunur.
Genetik şifreler 4 baz proteinin kombinasyonlarından oluşur.
Adenin, Sitozin, Guanin, timin (bazı durumlarda Urasil)
Bu moleküller, DNA çift sarmalında belli bir sıra ile karşılıklı olarak bağlanırlar (Adenin-Timin) ve (Sitozin-Guanin)
Bir hücre, ne görev yapacağı konusunda DNA sarmalındaki şifrelerden bilgi alır.
Bir hücre çoğaldığı dönemde DNA sarmalı da kendisinin bir kopyasını oluşturur. Yeni hücre, önceki hücrenin tam bir kopyasıdır ve aynı görevi yapmaktadır.
Bazen DNA kopyasını oluştururken kopyadaki dizilim (Adenin, Sitozin, Guanin, timin) bozulabilir. Bu durumda yeni oluşan hücrede de bazı görevler yapılamaz.
Mutasyon Tipleri
1 Gen Mutasyonları
2 Kromozom Mutasyonları (yapı ve sayı değişimi) (büyük ölçekli Mutasyonlar)
Gen Mutasyonları
• Tek baz değişimleri
** Yanlış eşleşme
** Anlamsız mutasyon
** Sessiz mutasyon
Kromozom Yapı-Sayı Değişikliği Mutasyonları
** Nükleotid Katılım veya Çıkarım mutasyonları
** Duplikasyonlar
** Translokasyonlar
Somatik – Germ hücre Mutasyonları
• Somatik mutasyonlar
Somatik hücrelerde (örn; Kemik iliği, karaciğer vs.) ortaya çıkan mutasyonlar
* hücre hasarına,
* kanser hücresi oluşumuna,
* hücre ölümüne neden olabilir
Somatik mutasyonlar oluştuğu hücre ile sınırlıdır ve döle geçiş yapmaz
Germ hücre mutasyonları
Gametlerde ortaya çıkan mutasyonlardır ve dölden döle geçiş gösterir
DNA TAMİRİ
• DNA molekülünün yapısında meydana gelen bir değişiklik şifrelerinde değişikliğe yol açacağından hatalı protein üretilmesine, çeşitli mutasyonların, farklı fenotipler veya hastalıkların ortaya çıkmasına neden olur.
DNA molekülünün içerdiği bilginin değişmeden aktarımı-devamlılığı için, replikasyon sırasında veya çevresel faktörler ile DNA da oluşan hatalar bir seri enzim tarafından düzeltilir.
DNA da oluşan hasarlar iki şekilde olabilir
• Replikasyon sırasında
• Çevresel etkilerle
**Fiziksel (UV ışınları veya radyasyon)
**Kimyasal ajanlar
• Her iki etkiyle de ortaya çıkabilecek hatalar
DNA’nın baz yapısında bir değişim veya yapısında ortaya çıkan bir değişim şeklinde olabilir.
DNA üzerindeki hasarlı bölgeler 3 mekanizma ile düzeltilir;
1- Hatalı eşleşmenin tamiri ile
2- Baz çıkarımı ile
3- Nükleotid çıkarılması ile
DNA tamir sendromları
• DNA tamir mekanizmasındaki yetersizlik veya eksiklikler insanda önemli kalıtsal hastalıklara yol açar.
• Tamir mekanizmasına katılan enzim veya proteinlerin gen defektlerine bağlı olarak insanda otozomal resesif kalıtım gösteren DNA tamir sendromları vardır.
Gen Nedir?
Bir gen, kalıtımın en basit fiziksel ve fonksiyonel birimidir. Adenin (A), Timin (T), Guanin (G) ve Sitozin (C) isimleriyle bilinen 4 harften oluşan genetik kod, farklı şekillerde bir araya gelerek genleri oluştururlar. Genetik bilimindeki kelimeler her zaman 3 harfli kelimelerden oluşur ve bu kelimeler bir araya gelerek karmaşık cümleler inşa edebilirler.
Genlerden üretilen proteinler, bir organizmanın neye benzeyeceğini, nasıl davranacağını, ne tür hastalıklara yatkın olduğunu ve daha nice bilgiyi içerir. Bu bilgi, nesilden nesile aktarılabilir ve bu süreçte değişir. Bu genetik aktarıma “kalıtım”, nesiller içerisinde genlerin dağılımında meydana gelen değişime ise “evrim” denir.
SOD1 nedir?
Süperoksit dismutaz 1 veya hSod1 olarak da bilinen süperoksit dismutaz [Cu-Zn], insanlarda kromozom 21’de bulunan SOD1 geni tarafından kodlanan bir enzimdir. SOD1, insanda bulunan üç süperoksit dismutazından biridir. Apoptoz (hücre ölümü), ailesel Amyotrofik lateral skleroz ve Parkinson hastalığında rol oynar.
SOD1 Geni Nedir?
SOD1 geni vücuttaki hücrelerde oldukça fazla bulunan “süperoksit dismutaz” enziminin üretimi için gerekli talimatları sağlar. Bu enzim bakır (Cu) ve çinko (Zn) moleküllerine bağlanarak süperoksit radikal denilen oldukça toksik olan yüklü oksijen moleküllerini yıkar ve etkisiz hale getirir. Bu oksijen molekülleri vücutta düzenli olarak oluşur ayrıca hücrelere zarar vermemesi için etkisiz hale getirilmek zorundadırlar.
Genin Diğer İsimleri
ALS1
Cu/Zn süperoksit dismutaz
SOD1 Geninde Genetik Değişikliklerle İlişkili Hastalıklar
Amyotrofik Lateral Skleroz
SOD1 geninde; ilerleyen kas zayıflığı, kas kütlesi kaybı, hareket kontrol yeteneğinde azalma ile karakterize en az 200 kadar mutasyon tespit edilmiştir. Bu mutasyonların çoğu “süperoksit dismutaz” enzimini kodlayan proteindeki bir aminoasidin değişmesiyle oluşur.
Amerikan halkının yarısında SOD1 geninde enzimin 5.bölgesinde Ala5Val ya da A5V olarak yazılan “Alanin” aminoasidi yerine “Valin” aminoasidinin geçtiği belirli, spesifik bir mutasyon tespit edilmiştir. A5V mutasyonunun neden olduğu ALS hastalığında diğer tip mutasyonlarla karşılaştırıldığında kısa yaşam süresi göze çarpmaktadır.
ALS hastalığı, kas hareketlerini kontrol eden motor nöronların dejenerasyonuyla karakterize bir hastalıktır. Bu nöron hücrelerinin neden SOD1 genindeki mutasyonlara karşı bu kadar duyarlı oldukları halen çözülememiştir. Araştırmacılar hücredeki değişen enzimin motor nöronlarının ölmesine sebep olduğunu düşünüyor.
Bu olasılıklar arasında; zararlı süperoksit radikallerinde bir artış, diğer tipteki toksik radikallerin üretiminin artması, hücre ölümünün artması veya hücreler için toksik olabilen yanlış katlanmış süperoksit dismutaz kümelenmelerinin birikmesi yer alır.
Amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarının yaklaşık %5-10’unda ailevi geçiş mevcutken, geri kalan olgular sporadiktir. Ailevi ve sporadik olguların klinik bulgularında belirgin bir farklılık yoktur. Ailevi olgularda daha sık olmak üzere, ALS hastalarında belirli genlerde bozukluk olabileceği tespit edilmiş durumdadır. Bu genlerden biri SOD1’dir ve bu genin mutasyona uğraması sonucu meydana gelen ALS, tüm ALS olgularının yaklaşık %2’sini oluşturmaktadır.
Yapılan genetik çalışmalarda ALS gelişiminde 20’den fazla genin etkili olabileceği gösterilmiştir. Amiyotrofik lateral skleroza neden olan genler arasında süperoksit dismutaz 1 (SOD 1) en fazla mutasyona uğrayan genlerden bir tanesidir ve sporadik ALS vakalarının yaklaşık olarak %7’sinden, ailesel ALS vakalarının ise%12-13’ünden sorumlu tutulmaktadır. Süperoksit dismutaz 1 geni süperoksidin moleküler oksijen ve hidrojen perokside inaktivasyonunu katalizleyen antioksidan savunmada rol oynayan Cu/Zn süperoksit dismutaz enzimini kodlamaktadır. Süperoksit dismutaz 1 genindeki mutasyon sonucu ortaya çıkan Cu/Zn SOD enzimi çinko bakımından eksiktir ve oluşan anormal formdaki enzim süperoksit temizleme görevini bırakarak hücresel antioksidanlardan elektron çalmakta ve daha fazla süperoksit oluşumuna neden olmaktadır. Fazladan oluşan süperoksit ve süperoksit ile hızlı bir şekilde reaksiyona giren peroksi nitrit ise hücrelerde oksidatif stres ve apoptoz (hücre ölümü) gelişimini başlatmaktadır. SOD1 geninde bugüne kadar ALS’ye neden olan 170’den fazla mutasyon tanımlanmıştır.
Ailesel ALS genellikle otozomal dominant geçişli olup, X’e bağlı ya da otozomal resesif geçiş nadiren görülmektedir.
SOD1 mRNA’sına yönelik olarak geliştirilen SOD1 antikorları ve antisens oligonükleotidler (Tofersen), gen ekspresyonunu azaltarak patojenik mutant proteini ortadan kaldırmaya yönelik yeni tedavi stratejileridir ve bu konudaki klinik çalışmalar halen sürmektedir.
Antisens oligonukleotid nedir?
İnsan genom projesi, moleküler biyoloji ve teknoloji alanındaki gelişmeler gen temelli tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine neden olmuştur. Bir gen susturma yöntemi olan antisens teknolojisi, kanser ve genetik temelli hastalık tedavilerine yönelik ilaç geliştirilmesinde kullanılmaktadır.
Tofersen hakkında
Tofersen, SOD1-ALS’nin tedavisi için değerlendirilmekte olan potansiyel bir antisens ilaçtır. SOD1 mRNA’ya özel olarak bağlanmak üzere tasarlanmış yapay olarak oluşturulmuş bir DNA parçasıdır (mRNA, hücrenin mekanizması tarafından protein yapmak için kullanılan bir genin geçici bir kopyasıdır). Tofersen, SOD1 mRNA’ya bağlanarak bozunmayı hedefler ve mesajın okunmasını engeller, böylece tofersen SOD1 protein üretimini durdurur. SOD1 protein seviyelerini azaltarak, bu ALS formunun ilerlemesini yavaşlatabilir.
Kaynaklar
https://evrimagaci.org/gen-nedir-ne-degildir-9946
http://nek.istanbul.edu.tr:4444/ekos/TEZ/38386.pdf
http://dspace.akdeniz.edu.tr/bitstream/handle/123456789/3426/484720.pdf?sequence=1&isAllowed=y
https://abs.cu.edu.tr/Dokumanlar/2016/G%20%20224/367384942_bolum4_gida.pdf
https://jag.journalagent.com/tjn/pdfs/TJN_24_2_159_164.pdf
https://als.org.tr/mutasyon-ve-sod1-mutasyonlu-als/
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder