Gen Nedir?
Bir gen, kalıtımın en basit fiziksel ve fonksiyonel birimidir. Adenin (A), Timin (T), Guanin (G) ve Sitozin (C) isimleriyle bilinen 4 harften oluşan genetik kod, farklı şekillerde bir araya gelerek genleri oluştururlar. Genetik bilimindeki kelimeler her zaman 3 harfli kelimelerden oluşur ve bu kelimeler bir araya gelerek karmaşık cümleler inşa edebilirler.
Genlerden üretilen proteinler, bir organizmanın neye benzeyeceğini, nasıl davranacağını, ne tür hastalıklara yatkın olduğunu ve daha nice bilgiyi içerir. Bu bilgi, nesilden nesile aktarılabilir ve bu süreçte değişir. Bu genetik aktarıma “kalıtım”, nesiller içerisinde genlerin dağılımında meydana gelen değişime ise “evrim” denir.
SOD1 nedir?
Süperoksit dismutaz 1 veya hSod1 olarak da bilinen süperoksit dismutaz [Cu-Zn], insanlarda kromozom 21’de bulunan SOD1 geni tarafından kodlanan bir enzimdir. SOD1, insanda bulunan üç süperoksit dismutazından biridir. Apoptoz (hücre ölümü), ailesel Amyotrofik lateral skleroz ve Parkinson hastalığında rol oynar.
SOD1 Geni Nedir?
SOD1 geni vücuttaki hücrelerde oldukça fazla bulunan “süperoksit dismutaz” enziminin üretimi için gerekli talimatları sağlar. Bu enzim bakır (Cu) ve çinko (Zn) moleküllerine bağlanarak süperoksit radikal denilen oldukça toksik olan yüklü oksijen moleküllerini yıkar ve etkisiz hale getirir. Bu oksijen molekülleri vücutta düzenli olarak oluşur ayrıca hücrelere zarar vermemesi için etkisiz hale getirilmek zorundadırlar.
Genin Diğer İsimleri
ALS1
Cu/Zn süperoksit dismutaz
SOD1 Geninde Genetik Değişikliklerle İlişkili Hastalıklar
Amyotrofik Lateral Skleroz
SOD1 geninde; ilerleyen kas zayıflığı, kas kütlesi kaybı, hareket kontrol yeteneğinde azalma ile karakterize en az 200 kadar mutasyon tespit edilmiştir. Bu mutasyonların çoğu “süperoksit dismutaz” enzimini kodlayan proteindeki bir aminoasidin değişmesiyle oluşur.
Amerikan halkının yarısında SOD1 geninde enzimin 5.bölgesinde Ala5Val ya da A5V olarak yazılan “Alanin” aminoasidi yerine “Valin” aminoasidinin geçtiği belirli, spesifik bir mutasyon tespit edilmiştir. A5V mutasyonunun neden olduğu ALS hastalığında diğer tip mutasyonlarla karşılaştırıldığında kısa yaşam süresi göze çarpmaktadır.
ALS hastalığı, kas hareketlerini kontrol eden motor nöronların dejenerasyonuyla karakterize bir hastalıktır. Bu nöron hücrelerinin neden SOD1 genindeki mutasyonlara karşı bu kadar duyarlı oldukları halen çözülememiştir. Araştırmacılar hücredeki değişen enzimin motor nöronlarının ölmesine sebep olduğunu düşünüyor.
Bu olasılıklar arasında; zararlı süperoksit radikallerinde bir artış, diğer tipteki toksik radikallerin üretiminin artması, hücre ölümünün artması veya hücreler için toksik olabilen yanlış katlanmış süperoksit dismutaz kümelenmelerinin birikmesi yer alır.
Amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarının yaklaşık %5-10’unda ailevi geçiş mevcutken, geri kalan olgular sporadiktir. Ailevi ve sporadik olguların klinik bulgularında belirgin bir farklılık yoktur. Ailevi olgularda daha sık olmak üzere, ALS hastalarında belirli genlerde bozukluk olabileceği tespit edilmiş durumdadır. Bu genlerden biri SOD1’dir ve bu genin mutasyona uğraması sonucu meydana gelen ALS, tüm ALS olgularının yaklaşık %2’sini oluşturmaktadır.
Yapılan genetik çalışmalarda ALS gelişiminde 20’den fazla genin etkili olabileceği gösterilmiştir. Amiyotrofik lateral skleroza neden olan genler arasında süperoksit dismutaz 1 (SOD 1) en fazla mutasyona uğrayan genlerden bir tanesidir ve sporadik ALS vakalarının yaklaşık olarak %7’sinden, ailesel ALS vakalarının ise%12-13’ünden sorumlu tutulmaktadır. Süperoksit dismutaz 1 geni süperoksidin moleküler oksijen ve hidrojen perokside inaktivasyonunu katalizleyen antioksidan savunmada rol oynayan Cu/Zn süperoksit dismutaz enzimini kodlamaktadır. Süperoksit dismutaz 1 genindeki mutasyon sonucu ortaya çıkan Cu/Zn SOD enzimi çinko bakımından eksiktir ve oluşan anormal formdaki enzim süperoksit temizleme görevini bırakarak hücresel antioksidanlardan elektron çalmakta ve daha fazla süperoksit oluşumuna neden olmaktadır. Fazladan oluşan süperoksit ve süperoksit ile hızlı bir şekilde reaksiyona giren peroksi nitrit ise hücrelerde oksidatif stres ve apoptoz (hücre ölümü) gelişimini başlatmaktadır. SOD1 geninde bugüne kadar ALS’ye neden olan 170’den fazla mutasyon tanımlanmıştır.
Ailesel ALS genellikle otozomal dominant geçişli olup, X’e bağlı ya da otozomal resesif geçiş nadiren görülmektedir.
SOD1 mRNA’sına yönelik olarak geliştirilen SOD1 antikorları ve antisens oligonükleotidler (Tofersen), gen ekspresyonunu azaltarak patojenik mutant proteini ortadan kaldırmaya yönelik yeni tedavi stratejileridir ve bu konudaki klinik çalışmalar halen sürmektedir.
Antisens oligonukleotid nedir?
İnsan genom projesi, moleküler biyoloji ve teknoloji alanındaki gelişmeler gen temelli tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine neden olmuştur. Bir gen susturma yöntemi olan antisens teknolojisi, kanser ve genetik temelli hastalık tedavilerine yönelik ilaç geliştirilmesinde kullanılmaktadır.
Tofersen hakkında
Tofersen, SOD1-ALS’nin tedavisi için değerlendirilmekte olan potansiyel bir antisens ilaçtır. SOD1 mRNA’ya özel olarak bağlanmak üzere tasarlanmış yapay olarak oluşturulmuş bir DNA parçasıdır (mRNA, hücrenin mekanizması tarafından protein yapmak için kullanılan bir genin geçici bir kopyasıdır). Tofersen, SOD1 mRNA’ya bağlanarak bozunmayı hedefler ve mesajın okunmasını engeller, böylece tofersen SOD1 protein üretimini durdurur. SOD1 protein seviyelerini azaltarak, bu ALS formunun ilerlemesini yavaşlatabilir.
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder