C9orf72 ile ilişkili amyotrofik lateral sklerozlu yetişkinlerde antisens oligonükleotid BIIB078'in güvenliği, tolere edilebilirliği ve farmakokinetiği: faz 1, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çoklu artan doz çalışması
C9orf72 genindeki hekzanükleotid tekrar dizisi uzaması, amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) yaygın bir genetik nedenidir. C9orf72'yi hedefleyen herhangi bir tedavi mevcut değildir. BIIB078, C9orf72 mRNA'sını hedefleyen araştırma aşamasındaki bir antisens oligonükleottittir. Bu çalışmada, C9orf72 ile ilişkili ALS'li katılımcılarda BIIB078'in güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetiğini değerlendirmeyi amaçladık.
Yöntemler
Bu faz 1, randomize kontrollü çalışma altı ülkede (Kanada, İrlanda, Hollanda, İsviçre, İngiltere ve ABD) 22 merkezde gerçekleştirilmiştir. ALS ve C9orf72'de patojenik bir tekrar genişlemesi olan yetişkinler, altı kohort içinde, kohort başına 3:1 oranında İnteraktif Yanıt Teknolojisi aracılığıyla, intratekal bolus enjeksiyon yoluyla BIIB078 (kohort 1-6'da sırasıyla 5 mg, 10 mg, 20 mg, 35 mg, 60 mg veya 90 mg) veya plasebo almak üzere rastgele atanmıştır. Tedavi dönemi, yaklaşık 2 haftada bir uygulanan üç yükleme dozu çalışma tedavisinden ve ardından 1-3. kohortlar için yaklaşık 3 aylık ve 4-6. kohortlar için yaklaşık 6 aylık bir tedavi dönemi boyunca aylık idame dozlarından oluşmuştur. Hastalar ve araştırmacılar tedavi ataması konusunda maskelenmiştir. Birincil sonlanım noktası advers olayların ve ciddi advers olayların insidansıydı. Bu çalışma ClinicalTrials.gov'a (NCT03626012) kaydedilmiştir ve tamamlanmıştır.
Bulgular
10 Eylül 2018 ile 17 Kasım 2021 tarihleri arasında 124 hasta çalışmaya dahil edilmek üzere taranmıştır. 18 hasta çalışma dışı bırakılmış ve 106 katılımcı kaydedilerek 5 mg (n=6), 10 mg (n=9), 20 mg (n=9), 35 mg (n=19), 60 mg (n=18) veya 90 mg (n=18) BIIB078 veya plasebo (n=27) almak üzere rastgele atanmıştır. 106 hastanın 58'i (%55) kadındır. Tüm hastalar en az bir doz çalışma tedavisi almış ve tüm analizlere dahil edilmiştir. Tüm katılımcılar en az bir advers olay (yan etki) yaşamıştır; advers olayların çoğu hafif veya orta şiddette olmuş ve tedavinin kesilmesine yol açmamıştır.
BIIB078 ile tedavi edilen katılımcılarda en sık görülen yan etkiler düşme, prosedürel ağrı, baş ağrısı ve post lomber ponksiyon sendromudur. BIIB078'in herhangi bir dozunu alan 79 hastanın 14'ü (%18) ciddi yan etki) bildirirken, plasebo alan 27 hastanın dokuzu (%33) ciddi advers olay bildirmiştir. BIIB078 alan beş katılımcı ve plasebo alan üç katılımcıda ölümcül yan etki görülmüştür: 10 mg BIIB078 alan bir katılımcıda solunum yetmezliği, 35 mg BIIB078 alan iki katılımcıda ALS kötüleşmesi, 35 mg BIIB078 alan bir katılımcıda travmatik intraserebral hemoraji, 60 mg BIIB078 alan bir katılımcıda pulmoner emboli ve plasebo alan üç katılımcıda solunum yetmezliği. Tüm ölümler raporlayan araştırmacı tarafından çalışma tedavisiyle ilişkili olmadığı şeklinde değerlendirilmiştir.
Yorum
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder