Reldesemtiv ALS de başarısız oldu

Amyotrofik Lateral Sklerozda Reldesemtiv: COURAGE-ALS Randomize Klinik Çalışmasından Sonuçlar

·       Mart 2025

Amyotrofik lateral skleroz (ALS) için tedavi seçenekleri hala yetersizdir. ALS'de reldesemtiv ile ilgili 2. faz çalışmasının sonuçları hastalığın ilerlemesini yavaşlatabileceğini düşündürmektedir.

Amaç

ALS'de fonksiyonel sonuçlar üzerinde reldesemtiv ile plasebonun etkisini değerlendirmek.

Tasarım, Ortam ve Katılımcılar

Amyotrofik Lateral Sklerozlu Hastalarda Reldesemtiv'in Etkinliğini ve Güvenliğini Değerlendirme Çalışması (COURAGE-ALS), Ağustos 2021'den Temmuz 2023'e kadar 16 ülkede 83 ALS merkezinde yürütülen çift kör, plasebo kontrollü, 3. faz randomize klinik çalışmadır. İlk 24 haftalık dönem reldesemtiv ile plasebo kontrollüydü. Tüm katılımcılara 4 haftalık takip ile ikinci 24 haftalık dönemde reldesemtiv verildi. İki ara analiz planlandı; ilki yararsızlık için, ikincisi yararsızlık ve olası yeniden boyutlandırma için. Bu, deneme ziyaretlerinin yaklaşık yarısının uzaktan, kalan ziyaretlerin ise klinikte gerçekleştirildiği hibrit, merkezi olmayan bir çalışmaydı. Uygun katılımcılar,  El Escorial Kriterleri ile kesin, muhtemel veya mümkün ALS ile düşük motor nöron belirtileri, 24 ay veya daha kısa süredir ALS semptomları, ALS Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeği–Revize (ALSFRS-R) toplam puanının 44 veya daha az olması ve öngörülenin %65'inden fazla veya eşit zorunlu vital kapasite kriterlerini karşıladı.

Uygulama

Günde iki kez oral reldesemtiv, 300 mg veya plasebo.

Ana Sonuçlar ve Ölçümler

Birincil son nokta, ALSFRS-R toplam puanındaki başlangıç ​​seviyesinden 24. haftaya kadar olan değişiklikti.

Sonuçlar

Taranan 696 katılımcıdan 207'si tarama başarısızlığıydı. Toplam 486 katılımcı (ortalama [SD] yaş, 59,4 [10,9] yıl; 309 erkek [63,6%)) reldesemtiv (n = 325) veya plasebo (n = 161) için randomize edildi; randomize edilen 3 hastaya doz verilmedi. Randomizasyondan 24 hafta sonra yapılan ikinci ara analiz 256 katılımcıyı içeriyordu. Veri izleme komitesi, yararsızlık nedeniyle denemenin sonlandırılması gerektiğini önerdi ve sponsor da kabul etti. Başlangıçtan 24. haftaya kadar ALSFRS-R skorundaki ortalama (SE) grup farkı -1,1 idi (0,53; %95 GA, -2,17 ila -0,08; P = ,04, plaseboyu destekliyordu).

Erken sonlandırma nedeniyle eksik olan fazla veri göz önüne alındığında, birleşik değerlendirme daha fazla önem kazandı; bu da reldesemtiv tedavisinin faydasını göstermede başarısız oldu (reldesemtiv için kazanma olasılığı 0,44 ve plasebo için 0,49 idi, kazanma oranı 0,91 idi; kazanma oranının %95 CI'si 0,77-1,10; P = .11).

Sonuçlar

Bu randomize klinik çalışma, reldesemtivin ALS'de fonksiyonel gerilemeyi yavaşlatmada etkinliğini gösterememiştir.

Deneme Kaydı ClinicalTrials.gov Tanımlayıcısı: NCT04944784

Reldesemtiv hakkında

Amiyotrofik lateral sklerozda (ALS) terapötik müdahale için hedefler, hastalık ilerledikçe dejenerasyonun birincil bölgeleri olan merkezi ve periferik motor nöronlara odaklanmıştır.

Bununla birlikte, ALS'de zayıflığın son organı olarak iskelet kası da potansiyel bir hedef olarak kabul edilmiştir. İskelet kası atrofisini iyileştirmeye yönelik stratejilerin yanı sıra iskelet kası işlevini iyileştirmeye yönelik yaklaşımlar da incelenmiştir.  Hızlı iskelet troponin aktivatörleri (FSTA'lar) iskelet kası kasılmasının etkinliğini artırır, öyle ki motor nöron aktivasyonu ile uyarılan kaslar hem hayvan modellerinde hem de sağlıklı katılımcılarda geniş bir stimülasyon frekansı aralığında artan kuvvet gösterir. Bu tür ajanların ALS'li kişilerin tedavisinde işlevsel olarak önemli ve terapötik olarak yararlı olabileceği olasılığını düşündürmektedir.
Birinci nesil bir FSTA olan Tirasemtiv, ALS'li kişilerde faz 2 ve 3 çalışmalarında incelenmiştir.

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2831901