Kök Hücre ile Yapılan Klinik Araştırmalarda Faz Kavramı Üzerine...

Kök hücrelerin kullanıldığı klinik araştırmaların sayısı gün geçtikçe artmakta. Dünyadaki artışa paralel olarak, ülkemizde de az da olsa bir kıpırdan­manın olduğunu izliyoruz. Dolayısıyla bu durum, bir yandan insan kök hücrelerinin veya ürünlerinin kullanımına ilişkin yasal düzenlemelerin de sık sık güncellenmesini gerektirirken öte yandan bu çalışma başvurularının değerlendirileceği etik kurulların ve T.C. Sağlık Bakanlığının ilgili kurum ve komisyonlarının karar verme süreçlerinin de gözden geçirilmesini ve güncelleştirilmesini gerekli kılmaktadır.

Projelerin parasal destek aradığı proje panellerindeki panelistlerin de bu konuda bilgisinin bulunması zorunluluğu var. Dünyadaki mevcut araştırma protokolleri bilinmeden/incelenmeden verilen yüzeysel ve hatalı kararlar ülkemizde kök hücre klinik çalışmalarının önünü gereksiz yere tıkamakta.

2015 Mart ayı itibariyle kök hücreler ile yapılacak klinik araştırma başvurularının Klinik Araştırmalar Yerel Etik Kurul’larında görüşülüp olumlu sonuç aldıktan sonra S.B. Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü’ne bağlı Kök Hücre Nakilleri Bilimsel Danışma Kurulu’nun onayı ve desteği için başvurması gerekmekte. Eğer sonuç bunda da olumlu olursa klinik araştırmanın başlaması için yasal izin süreci tamamlanmış olmakta. Dolayısıyla kök hücreyi konu alan bir klinik araştırma, daha başlamadan önce üç farklı kişi grubunu bir araya getirmekte;

i) araştırmacılar,

ii) etik kurul üyeleri,

iii) danışma kurulu üyeleri.

Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de insan üzerinde yapılan kök hücre araştırmaları oldukça yeni. Bu çalışmalar, bugüne kadar alışılagelen ilaç, tıbbi cihaz veya biyoeşdeğerlilik araştırmalarına birçok yönüyle benzememekte. Bu kısa yazıda kök hücre araştırmalarında uygulanan ve bugüne dek sayıları 5000’i aşmış olan klinik araştırmada (Bkz. www.clinicaltrials.gov) kullanılan “faz” kavramının kapsamını gözden geçirmeyi amaçladık.

Tedavi Denemesi: Genellikle ilaç çalışmalarında kullanılmayan bu uygulama kök hücre çalışmaların­da ilk aşama (Faz 0) değerlendirilebilir. Literatürde yeterli sayıda hayvan deneyinde (özellikle büyük hayvan türlerinde) olumlu sonuçların alındığı durumlarda veya genellikle yurt dışı merkezlerde az sayıda hastada uygulama örnekleri olan bir kök hücre türünün/yönteminin genellikle tek bir olgu üzerinde denenmesi anlamında kullanılmaktadır. Ancak çoğunlukla uygulayıcılar (bir hekimin klinik gelişimini takip ettiği hastası için başvurması) önerdikleri uygulamayı etik kurula ve ardından bakanlığa sunarken o güne dek mevcut tedavi yöntemlerine rağmen bir iyileşmenin görülmediği durumlarda ve genellikle hastanın ölümüne yakın dönemde başvurulan bir tedavi denemesi olarak görmektedirler. Hal böyle olunca, tek bir hasta için uygulanan bu girişimin yararlı olma olasılığı oldukça düşmekte ve elde edilen sonuçtan bir bilimsel anlam çıkarmak mümkün olamamaktadır. Bu nedenle, özellikle danışma kurulu tek tek izin talebinde bulunulan bu hastalar için olgu başına karar vermekle birlikte giderek yaygınlaşan uygula­ma talepleri için toplu bir başvuruda bulunulması yönünde tavsiye kararı vermektedir. Böylece çalış­maya alınacak olan hasta sayısı arttıkça elde edilen sonuçların istatistiksel olarak anlamlı olup olmadığı anlaşılacak, bu sayede belli hastalık için bir referans bilgi ve bir merkez oluşturulmuş olacaktır. Kuşkusuz, bu tür girişimler aşağıda açıklanan Faz 1-2 tedavi protokollerine uygun olarak hazırlanmalıdır.

Faz 1 Klinik Çalışma: İlaç çalışmaları için tanımlanmış olan faz 1 çalışmalarda güvenlik ön plandadır, ancak bu aşamada ilacın nasıl emildiği, ne süreyle vücutta kaldığı, nasıl atıldığı (farmakokinetik ve farmako­dinamik) yan ve istenmeyen etkilerinin (farmakovijilans) neler olduğu gözlenir. Çalışmaya katılanlar genellikle sağlıklı gönüllülerdir ve sayıları 20-80 arasındadır. Bu aşama ülkemizde sadece ruhsat­landırılmış merkezlerde belli bir yönergeye uygun olarak yürütülür ve hastaların sigortalanmasını gerektirir.

Kök hücre çalışmalarında ise de fakto durum bundan farklıdır. Sağlıklı gönüllülerin kullanıldığı bir kök hücre çalışmasına bugüne dek pek rastlanmamıştır. Genellikle seçilmiş hastalar kullanılır ve hasta sayısı 10 civarında tutulur. Embriyonik kök hücre veya uyarılmış pluripotent kök hücreler gibi tartışmalı olan hücreler için bu sayı 2-4’e kadar çekilmektedir. İlaç çalışmalarında olduğu gibi kök hücre ile yapılan faz 1 klinik çalışmalarında da güvenlik ilk irdelenen unsurdur.

Bu aşamada etkinlik beklenmez. Düzenlemeler gereğince hastaların sigortalanması gerekir. Genel eğilim proje masraflarının fonlayıcı bir kurum (kamu veya özel) tarafından ödenmesi yönündedir. Hastaların tedavi masraflarını ödemesi gerek tıbbi gerekse yasal nedenle kabul edilmez.

Faz 2 Klinik Çalışma: İlaç çalışmalarında hasta­lardaki kısa ve orta erimli tedavi etkinliğinin değerlendirildiği faz 2 çalışmaların bir kısmı plasebo kontrollü ve tek-çift kör olarak yürütülür.

Genellikle hasta izlem süresi faz 1 çalışmalara göre daha uzundur. Verilen ilacın etkin olup olmadığı, etkinlik aralığı ve süresi değerlendirilir. Genellikle faz 2a’da 50-100, faz 2b’de 100-200 hasta yer alır. Sigorta zorunluluğu vardır ve faz 2 çalışma yapacak merkezin bu amaç için ruhsatlandırılmış olma zorunluluğu yoktur. Buna karşın kök hücre ile yürütülen faz 2 çalışmalar, literatür taramasından anlaşılacağı üzere, genellikle 10-50 arasındaki seçilmiş hastanın değerlendirildiği etkinlik çalışmasıdır. Bu çalışmalarda da güvenlik unsuru irdelenir, mümkün olabildiğince değişkenler (yaş, cinsiyet vb.) benzer tutulmaya çalışılır. Çoğunlukla faz 1 ve faz 2 çalışmalar birlikte yürütülür (faz 1/2); böylece bir yandan güvenlik diğer yandan etkinlik değerlendirilir. Hasta sigortalanması zorunludur. Çalışmanın fonlanması kaçınılmazdır. Literatür değerlendirildiğinde bu tür çalışmaların yarıya yakın bölümünde kontrol grubu/larının da yer aldığı görülür. Kök hücre çalışmalarında plasebo grubu pek uygulanmazken bazı çalışmalarda etkinliği sorgulanan hücre/yöntem bilinen bir tedavi yönteminin yanında verilir. Örneğin kalpte rejenerasyonun sorgulandığı bir çalışmada tüm hastalara baypas cerrahisi uygulanırken sadece bir grup hastaya belli hücrelerin de verilmesi gibi.

Faz 3 Klinik Çalışma: Kök hücre çalışmalarında faz 3 çalışma genellikle farklı merkezlerin katılımıyla gerçekleşen, birkaç yüz hasta üzerinde yapılan çalışmalardır. Bu çalışmalarda da sigorta zorunlu­luğu vardır. Ülkemizdeki kök hücrelere ilişkin bu tür çalışmalar uygulandığı taktirde SGK’nın tedaviyi geri ödemesi için başvurusu yapılması gündeme gelebilir. Nitekim GVHD hastalarında (*)  geri ödeme uygulaması bu planda alınmış doğru bir karardır. Sırada periferik arter iskemisinde mezen­kimal kök hücre uygulaması bulunmaktadır. Çünkü, bu hastalarda sözü edilen hücrelerin etkinliği faz 3 düzeyindeki çalışmalarla kanıtlanmıştır. Bunu diğerleri izleyecektir.

Görülmektedir ki, desteklenmek üzere sunulması planlanan, hali hazırda sunulmuş olup onay bekleyen ve onay alıp yürütülmekte olan kök hücre çalışmalarının değerlendirilmesinde farklı bir bakış açısına gerek bulunmaktadır. Bu konuda literatürde yayınlanan seriler ve meta-analizler örnek alınmalıdır. Öte yandan unutulmamalıdır ki, 2008 yılında tek bir kişide trakea atrezisini tedavi etmek için kullanılan otolog kemik iliği kök hücrelerinin başarısı bile önemli bir gelişme olarak lanse edilmişti. Kök hücrelerin hangi koşullarda ilaç olarak kabul görmesi gerektiği ise bir başka yazının konusu olacaktır.

* Graft Versus Host Hastalığı: Graft versus host hastalığı (GVHD), bir kök hücre veya kemik iliği naklinden sonra meydana gelen, yeni aktarılan materyalin organ alıcısının vücuduna saldırdığı bir komplikasyondur.

Kaynak