SPORADİK VE AİLESEL ALS OLGULARINDA GEN MUTASYONLARI

Genetik ALS dendiğinde genellikle akla ilk gelen şey, ailede kuşaklar boyu süren bir hastalık geçmişidir. Ancak durum her zaman bu kadar net olmayabilir. Sorunuzu iki ana başlıkta yanıtlayalım:

1. Aile Geçmişi Olmadan Genetik ALS Olabilir mi?

Evet, olabilir. Buna tıpta "de novo" (yeni oluşan) mutasyon diyoruz. Yani anne ve babada hiçbir hastalık geni bulunmamasına rağmen, çocuk anne karnındayken o gende tamamen yeni bir değişim meydana gelebilir. Bu durumda kişi, ailesinde ALS olan ilk birey olur ama hastalığı tekniken "genetiktir".

2. Soy Ağacında Görünmemesinin Diğer Nedenleri

Bazen ailede bir genetik bozukluk olsa bile, şu sebeplerle "ilk kez" ortaya çıkmış gibi görünebilir

Eksik Nüfuz (Penetrans): Bir kişi ALS genini taşıdığı halde hayatı boyunca hastalık belirtisi göstermeyebilir. Ancak bu geni çocuğuna aktarabilir ve hastalık o çocukta ortaya çıkabilir. Dışarıdan bakınca "kimsede yoktu, onda çıktı" gibi görünür.

Yaş Faktörü: Ailedeki büyükler ALS belirtileri ortaya çıkmadan çok daha genç yaşlarda başka sebeplerden vefat etmiş olabilirler. Bu da soy ağacında genin varlığını gizler.

Yanlış Teşhis: Eskiden ALS olduğu bilinmeyen ama "yaşlılığa bağlı felç" veya "kas erimesi" denip geçilen durumlar aslında genetik ALS olabilir.

Özetle

ALS vakalarının yaklaşık %90'ı "sporadik" (tekil/rastlantısal) dediğimiz, bilinen bir genetik bağ bulunmayan vakalardır. Geri kalan %10'luk kesim ise "ailesel" ALS'dir.

Ancak bugün biliyoruz ki, ailesinde hiç ALS olmayan bazı hastalarda da yapılan testlerde genetik değişimler saptanabiliyor. Bu yüzden bazen aile öyküsü olmasa dahi, doktorlar tedavi planını netleştirmek veya süreci anlamak için genetik test önerebilmektedir.

Sporadik ALS (sALS) olgularında Genetik Mutasyon

Aile öyküsü olmayan bireylerde bile genetik mutasyonlar görülebilmektedir. Modern genetik araştırmalar, "sporadik" olarak sınıflandırılan hastaların aslında sanılandan daha yüksek bir oranda genetik risk taşıdığını göstermektedir.

Sporadik ALS (sALS) olgularında, yani aile öyküsü olmayan bireylerde bile genetik mutasyonlar görülebilmektedir. Modern genetik araştırmalar, "sporadik" olarak sınıflandırılan hastaların aslında sanılandan daha yüksek bir oranda genetik risk taşıdığını göstermektedir.

1. Sporadik ALS Olgularında Genetik Mutasyon Oranı

Geleneksel olarak sporadik vakaların %90, ailesel vakaların %10 olduğu söylenirdi. Ancak kapsamlı genetik taramalar (Next-Generation Sequencing) sonucunda:

Genel Görülme Oranı: Sporadik ALS vakalarının yaklaşık %10 ila %15'inde bilinen bir ALS geni mutasyonu saptanmaktadır.

Kalıtımsal Yatkınlık: Bazı çalışmalara göre sporadik vakalardaki genetik yatkınlık (heritability) oranı %40-60 civarına kadar çıkabilmektedir. Bu, birçok vakanın sadece tek bir genle değil, birden fazla genin ve çevresel faktörlerin etkileşimiyle ortaya çıktığını gösterir.2. En Sık Görülen Dörtlü (C9orf72, SOD1, TARDBP, FUS)

Bu dört ana gen, ailesel vakaların çoğunu kapsarken sporadik vakalarda şu oranlarda görülür:

C9orf72: Sporadik vakalarda en sık görülen mutasyondur (yaklaşık %5 - %7).

SOD1: Yaklaşık %1 - %2.

TARDBP (TDP-43): Yaklaşık %1.

FUS: Yaklaşık %1'den az

3. Diğer Sık Görülen Mutasyonlar

Bahsettiğmiz dört ana gen dışında, sporadik ALS olgularında en sık rastlanan veya riski artıran diğer genler şunlardır:

TBK1

SQSTM1

ATXN2

OPTN (Optineurin)

ANG (Angiogenin)

VCP

MATR3

   

Neden Sporadik Vakada Mutasyon Çıkıyor?

Bu durumun iki temel sebebi vardır:

De Novo Mutasyon: Gen Mutasyonu ilk kez o bireyde oluşmuştur (anne veya babada yoktur).

Düşük Penetrans: Ailedeki büyükler geni taşımış ancak hastalık belirtisi göstermeden başka sebeplerden vefat etmişlerdir.

Özellikle SOD1 mutasyonu saptanan sporadik vakalar, günümüzde genetik tedaviler (örneğin Tofersen gibi) açısından değerlendirilebildiği için bu taramalar klinik olarak büyük önem kazanmıştır.

 

Juvenil amiyotrofik lateral skleroz (JALS)

Juvenil Amyotrofik Lateral Skleroz (JALS), 25 yaşından önce başlayan, üst ve alt motor nöronların ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize, nadir görülen, çok nadir rastlanan bir motor nöron hastalığıdır. Genellikle 40-60 yaşlarında görülen tipik ALS'nin aksine, juvenil formda sıklıkla genetik bir yatkınlık (vakaların yaklaşık %40'ı) söz konusudur. 

Motor nöronlar, istemli kas aktivitesini kontrol eden sinir hücreleridir. Semptomlar arasında yüz spastisitesi, dizartri ve spastik yürüyüş (yürüme şekli) bulunur. Bazı kişilerde kontrolsüz gülme ve ağlama, bacaklarda ve ellerde hafif kas kaybı, mesane disfonksiyonu ve/veya duyu bozuklukları görülür. Hastalık genellikle yavaş ilerler, ancak ilerleme hızı değişir. JALS, ALS2 geni, SIGMAR1 geni, SPG11 geni ve SETX geni de dahil olmak üzere çeşitli genlerdeki spesifik varyasyonlarla ayırt edilen birkaç alt tipe sahiptir. UBQLN2, FUS ve TARDBP genlerindeki genetik değişikliklerden kaynaklanan JALS vakaları da bildirilmiştir. Genetik değişiklikler bir ebeveynden miras alınabilir veya hastalığa sahip bir kişide ilk kez ortaya çıkabilir. Kalıtım, ilgili gene bağlı olarak otozomal resesif veya otozomal dominant olabilir.

Juvenil ALS'nin Temel Özellikleri

Başlangıç Yaşı: 25 yaş öncesi, sıklıkla çocukluk veya ergenlik döneminde belirti verir.

Belirtiler: Kas güçsüzlüğü, kas erimesi (atrofi), spastisite (kas sertliği), yürüme güçlüğü, konuşma ve yutma bozuklukları (bulbar semptomlar) görülebilir.

Genetik Etki: Birçok vakada kalıtsal veya genetik mutasyonlar (gen association) rol oynar.

Seyir: Genellikle klasik ALS'den daha yavaş ilerleme eğilimindedir, ancak kronik ve ilerleyici bir hastalıktır.

Görülme Sıklığı: 1 milyonda 1'den daha az kişide görülür.

Tanı ve Tedavi

Tanı: Nörolojik muayene, EMG (elektromiyografi) ve genetik testler ile konur.

Tedavi: Juvenil ALS için şu anda kesin bir tedavi bulunmamaktadır. Tedavi, semptomları hafifletmeye, yaşam kalitesini artırmaya ve fonksiyonları desteklemeye (fizik tedavi, konuşma terapisi, cihaz desteği) odaklanır.