Genetik ALS dendiğinde genellikle akla ilk gelen şey, ailede
kuşaklar boyu süren bir hastalık geçmişidir. Ancak durum her zaman bu kadar net
olmayabilir. Sorunuzu iki ana başlıkta yanıtlayalım:
1. Aile Geçmişi
Olmadan Genetik ALS Olabilir mi?
Evet, olabilir. Buna tıpta "de novo" (yeni oluşan)
mutasyon diyoruz. Yani anne ve babada hiçbir hastalık geni bulunmamasına
rağmen, çocuk anne karnındayken o gende tamamen yeni bir değişim meydana
gelebilir. Bu durumda kişi, ailesinde ALS olan ilk birey olur ama hastalığı
tekniken "genetiktir".
2. Soy Ağacında
Görünmemesinin Diğer Nedenleri
Bazen ailede bir genetik bozukluk olsa bile, şu sebeplerle
"ilk kez" ortaya çıkmış gibi görünebilir
Eksik Nüfuz (Penetrans): Bir kişi ALS genini taşıdığı halde
hayatı boyunca hastalık belirtisi göstermeyebilir. Ancak bu geni çocuğuna
aktarabilir ve hastalık o çocukta ortaya çıkabilir. Dışarıdan bakınca
"kimsede yoktu, onda çıktı" gibi görünür.
Yaş Faktörü: Ailedeki büyükler ALS belirtileri ortaya
çıkmadan çok daha genç yaşlarda başka sebeplerden vefat etmiş olabilirler. Bu
da soy ağacında genin varlığını gizler.
Yanlış Teşhis: Eskiden ALS olduğu bilinmeyen ama
"yaşlılığa bağlı felç" veya "kas erimesi" denip geçilen
durumlar aslında genetik ALS olabilir.
Özetle
ALS vakalarının yaklaşık %90'ı "sporadik"
(tekil/rastlantısal) dediğimiz, bilinen bir genetik bağ bulunmayan vakalardır.
Geri kalan %10'luk kesim ise "ailesel" ALS'dir.
Ancak bugün biliyoruz ki, ailesinde hiç ALS olmayan bazı
hastalarda da yapılan testlerde genetik değişimler saptanabiliyor. Bu yüzden
bazen aile öyküsü olmasa dahi, doktorlar tedavi planını netleştirmek veya
süreci anlamak için genetik test önerebilmektedir.
Sporadik ALS (sALS)
olgularında Genetik Mutasyon
Aile öyküsü olmayan bireylerde bile genetik mutasyonlar
görülebilmektedir. Modern genetik araştırmalar, "sporadik" olarak
sınıflandırılan hastaların aslında sanılandan daha yüksek bir oranda genetik
risk taşıdığını göstermektedir.
Sporadik ALS (sALS) olgularında, yani aile öyküsü olmayan
bireylerde bile genetik mutasyonlar görülebilmektedir. Modern genetik
araştırmalar, "sporadik" olarak sınıflandırılan hastaların aslında
sanılandan daha yüksek bir oranda genetik risk taşıdığını göstermektedir.
1. Sporadik ALS
Olgularında Genetik Mutasyon Oranı
Geleneksel olarak sporadik vakaların %90, ailesel vakaların
%10 olduğu söylenirdi. Ancak kapsamlı genetik taramalar (Next-Generation
Sequencing) sonucunda:
Genel Görülme Oranı: Sporadik ALS vakalarının yaklaşık %10
ila %15'inde bilinen bir ALS geni mutasyonu saptanmaktadır.
Kalıtımsal Yatkınlık: Bazı çalışmalara göre sporadik
vakalardaki genetik yatkınlık (heritability) oranı %40-60 civarına kadar
çıkabilmektedir. Bu, birçok vakanın sadece tek bir genle değil, birden fazla
genin ve çevresel faktörlerin etkileşimiyle ortaya çıktığını gösterir.2. En Sık
Görülen Dörtlü (C9orf72, SOD1, TARDBP, FUS)
Bu dört ana gen, ailesel vakaların çoğunu kapsarken sporadik
vakalarda şu oranlarda görülür:
C9orf72: Sporadik vakalarda en sık görülen mutasyondur
(yaklaşık %5 - %7).
SOD1: Yaklaşık %1 - %2.
TARDBP (TDP-43): Yaklaşık %1.
FUS: Yaklaşık %1'den az
3. Diğer Sık Görülen Mutasyonlar
Bahsettiğmiz dört ana gen dışında, sporadik ALS olgularında
en sık rastlanan veya riski artıran diğer genler şunlardır:
| TBK1 |
| SQSTM1 |
| ATXN2 |
| OPTN (Optineurin) |
| ANG (Angiogenin) |
| VCP |
| MATR3 |
Neden Sporadik Vakada
Mutasyon Çıkıyor?
Bu durumun iki temel sebebi vardır:
De Novo Mutasyon: Gen Mutasyonu ilk kez o bireyde oluşmuştur
(anne veya babada yoktur).
Düşük Penetrans: Ailedeki büyükler geni taşımış ancak
hastalık belirtisi göstermeden başka sebeplerden vefat etmişlerdir.
Özellikle SOD1 mutasyonu saptanan sporadik vakalar,
günümüzde genetik tedaviler (örneğin Tofersen gibi) açısından
değerlendirilebildiği için bu taramalar klinik olarak büyük önem kazanmıştır.
Ek bilgi:
ALS ile yaşayan kişilerin yaklaşık %5 ila %10'unun aile üyelerinde de bu hastalık teşhisi konulmuş olması, genetik bir mutasyonun kalıtsal olma olasılığını artırmaktadır . Ailevi ALS'li kişilerin yaklaşık üçte ikisinde bilinen ALS genlerinde mutasyonlar bulunmakta olup , bu da muhtemelen henüz keşfedilmemiş daha fazla genin olduğunu göstermektedir.
Sporadik ALS
ALS ile yaşayan kişilerin yaklaşık %90 ila %95'ini etkileyen hastalığın en yaygın şeklidir. Sporadik ALS'li bireyler, ailelerinde hastalığa yakalandığı bilinen ilk kişilerdir. Sporadik ALS'li kişilerin çoğunda, yaşam tarzı, çevresel veya diğer risk faktörleri hastalığın gelişimine katkıda bulunmuş olabilir. Bununla birlikte, sporadik ALS'li kişilerin yaklaşık %10'unda ALS ile bağlantılı bir gen mutasyonu vardır. ALS, kalıtsal olsun veya olmasın, aile öyküsünde hastalık bulunmayan bir kişide hastalık benzerlik gösterir.
Ancak ailesel ALS'li kişiler genellikle daha erken yaşlarda belirtiler göstermeye başlarlar. Hastalığın ailesel veya sporadik olmasına bakılmaksızın, ALS'nin ilerlemesi kişiden kişiye oldukça farklılık gösterebilir. Aile içinde bile, ALS teşhisi konmuş aile üyelerinin hastalık seyri farklı olabilir. Araştırmacılar, hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak ve ALS'yi daha etkili bir şekilde tedavi etmek için bu farklılıkları anlamaya çalışıyorlar.
Anne veya babadan çocuklara aktarılan mutasyonlar baskın, çekinik veya x kromozomuna bağlı geçiş özelliği de vardır. Bu geçiş özelliğine göre hastalık ortaya çıkabilir veya mutasyonu taşıyan çocukta hastalık ortaya çıkmayabilir, taşıyıcı olabilir.
Ayrıca bir mutasyonun penetransı (aktarılma oranı) ve patolojik olup olmadığı da hastalığın bir sonraki nesilde ortaya çıkıp çıkmayacağını belirleyen faktörlerdendir. Patolojik bir mutasyon taşıyan bir kimsede hastalık hiç gelişmeyebilir.
Sporadik ALS'nin Nedenleri
Sporadik ALS, geleneksel anlamda kalıtsal değildir, ancak özellikle RNA bağlayıcı protein TDP-43'ü içeren temel moleküler yollardaki bozulmalarla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Sporadik ALS vakalarının %95'inden fazlasında, nöronlarda yanlış katlanmış TDP-43 proteininin anormal birikimi, RNA işlenmesinde yaygın bir düzensizliğe yol açar. TDP-43 nin hastalık oluşturma mekanizması, son yıllarda ALS araştırmalarının merkezi bir odağı haline gelmiş ve sporadik hastalık mekanizmalarının anlaşılmasını yeniden şekillendirmiştir.
Motor nöron dejenerasyona katkıda bulunan diğer faktörler şunlardır:
- Oksidatif stres: Reaktif oksijen türleri ile antioksidan savunma mekanizmaları arasındaki dengesizlik olup, motor nöronlara potansiyel olarak zarar verebilir.
- Mitokondriyal disfonksiyon: Hücresel enerji üretimindeki bozulmalar, nöronları dejenerasyona karşı daha savunmasız hale getirir.
- Endoplazmik retikulum stresi
- Bağışıklık sistemi anormallikleri: Aşırı aktif veya düzensiz mikroglia yanıtları nöronal hasarı şiddetlendirebilir.
- Glutamat eksitotoksisitesi: Aşırı glutamat sinyallemesi sinir hücrelerine zarar verir; riluzol kısmen glutamat seviyelerini düşürerek etki gösterir.
- Çevresel maruziyetler: Bazı toksinler, askerlik hizmeti ve şüpheli siyanobakteriyel nörotoksinlerin artan riskle bağlantılı olduğu öne sürülmüştür, ancak bulgular henüz kesin değildir.
